חוקרים משרד האנרגיה של המעבדה הלאומית לורנס ברקלי גילו למקטע צפויה של secretase גמא מורכב חלבון, אשר ממלא תפקיד מרכזי במחלת האלצהיימר. החוקרים הראו כי מרכיב שהתגלו לאחרונה, החלבון CD147, מווסת את הייצור של פפטידים רעילים שגורמים פלאק עמילואיד, את הנגעים במוח כי הם המאפיין של אלצהיימר.
"אלצהיימר היא מחלה גרועה יותר - זה לוקח את הנשמה של האדם", אומר בינג יפאני חטיבת מדעי החיים המעבדה של ברקלי, שעל המעבדה רכיב חדש זוהה. "כמו האוכלוסייה של מדינה זו הגילאים, שכיחות האלצהיימר היא גוברת, על עלייה נורא העלות לחברה. המחקר המוביל מניעה או טיפול דחוף."
התגלית ועל תפקידו של CD147 כמו למקטע של secretase גמא ידי יפאני ועמיתיו Shuxia ג'ואו, הואה ג'ואו, ופיטר Walian הוא דיווח PNAS של האקדמיה הלאומית למדעים, במאמר עכשיו במהדורה המקוונת המוקדמת של PNAS .
ההשערה המשכנעת ביותר עד כמה מחלת אלצהיימר פולש אל המוח הוא מה שנקרא "חלבון בטא עמילואיד מפל", שבו חלבון הקרוי APP נחתך לחתיכות קצרות ידי אנזימים המכונה secretases. (APP קיצור של "חלבון מקדים עמילואיד"; הוא נמצא ברקמות רבות מלבד מוח, אבל תפקידיו אינם ידועים ברובם.) אם החלק של APP הועתק על ידי טופס הבטא של secretase נחתך עוד יותר על ידי טופס שלישי, secretase גמא, שברי וכתוצאה מכך הם בטא עמילואיד פפטידים, A-ביתא 40 ו-A-ביתא 42. A-ביתא 42 בפרט הוא רעיל וגורם להיווצרות פלאק עמילואיד.
בניגוד לרוב של חלבונים בממברנה, gamma-secretase מבצעת הפונקציה proteolytic שלה לא בתוך וגם מחוץ לתא, אלא לחתוך מכריע נעשית בתוך קרום דק של התא. למעשה כל חלבונים קומפלקסים חלבונים המעורבים - APP ו - אלפא, בטא, גמא ו secretases - הם קרום התא חלבונים, אשר חודרים את קירות התאים העצביים של המוח. מחקר האלצהיימר היתה תועלת רבה אם המבנים שלהם, במיוחד זה של secretase גמא, ניתן להקים ברזולוציה גבוהה על ידי קריסטלוגרפיה רנטגן.
אבל חלבון מבנים קרום קשה במיוחד להשיג. "חלבון מתחמי ממברנה יכול להיות מאוד קשה כדי לטהר בצורה שלם", אומר יפאני. "יתר על כן, זה קשה מאוד לקבל חלבון קרום טהור מספיק כדי להתגבש". עם זאת במעבדה של יפאני צברה מוניטין לפתרון מבנים של חלבונים בממברנה חשוב.
כצעד ראשון כדי לייצר מספיק גמא secretase לעשות קריסטלים, שאל היפני הבתר בחור Shuxia ג'ואו כדי להוביל את המאמץ כדי לאפיין את החלבון מורכב הילידים. ואו הוא ביוכימאי עם MD, Ph.D. מעלות לרפואה של אוניברסיטת שנחאי, לפני שהגיע ברקלי היא למד ולימד בשנחאי באוניברסיטת אוקספורד אוניברסיטת קיוטו.
הצוות גילה CD147 במתחם גמא secretase הילידים: הואה ג'ואו, פיטר Walian, בינג היפאני, ו Shuxia ג'ואו.
"ניסויים קודמים להקים את התפקיד של secretase גמא היו ניסויים גנטיים נעשה על ידי גורם overexpression שלה שורות תאים ו במודלים של בעלי חיים", מסביר ג'ואו. "אנחנו רוצים לבודד את הטופס יליד ולטהר את מכלול שלם גמא secretase".
ואו ועמיתיה מבודד המורכב מתאי יליד קו הלה ומופרד יחידות משנה שלה על ידי ג'ל אלקטרופורזה, אשר מושך את הרכיבים בנפרד על פי משקלים המולקולרי שלהם.
"היו שם שש להקות חזקה הג'ל, חמישה מתוכם נוכל לזהות כי אנו צפויים למצוא אותם", אומר ג'ואו. להקות צפוי ייצגו ארבע יחידות משנה הידוע של secretase גמא, את החלבונים בשם NCT (nicastrin), APH-1 (הלוע קדמית פגומה 1), PEN-2 (presenilin החלבון משפר 2), ו - PSN-1 (presinilin 1) - אשר ביקע לשני חלקים במתחם בוגרת, PSN-1 NTF (שבר N-מסוף) ו PSN-1 CTF (שבר בטרמינל C-). בשנת חקירות אלצהיימר מוקדמת, מתחמי מורכב רק ארבעה מרכיבים אלה הוצגו להיות הצורה הפעילה enzymatically של secretase גמא, אבל אם הם היוו את הטופס הילידים לא היה ידוע.
מתוך עדותו של ג'ל אלקטרופורזה כנראה לא: "בנוסף חמשת להקות מצאנו להקה נוספת," ואו אומר. "לא ידענו מה זה." כדי לגלות, היא ועמיתיה מקוטע הלהקה מתוך הג'ל, שלף את חלבון, רצף חומצות האמינו שלו.
החלבון התעלומה התבררה חלבון קרום CD147. CD147 מתבטא ברקמות רבות ויש לו תפקודים ביולוגיים רבים מלבד תפקידה הפלישה הגידול, כולל שכפול, דלקת, הובלה ומיון חלבונים בתוך התאים. יש לו גם תפקיד בתפקוד העצבי: כאשר הגן CD147 נמחקת בעכברים, התוצאה היא התפתחות לקויה של מערכת העצבים, אובדן זיכרון עבודה, גירעונות למידה מרחבית, ובלבול - התנהגויות רמיזות להפליא של מחלת אלצהיימר.