Een internationaal team van chemici en moleculaire biologen heeft een fundamenteel moleculair mechanisme ontdekt dat schijnt om een belangrijke rol in de ziekte van Alzheimer, Ziekte van Parkinson, gekke koeziekte en twee-dozijn andere degeneratieve en fatale ziekten te spelen.
De ontdekking wordt gemeld 9 Juni in de dagboekAard, waar het op de dekking wordt gekenmerkt.
Amyloid de fibrillen, kabel-als die structuren door verbonden eiwitmolecules worden gevormd, zijn de gemeenschappelijke eigenschap van deze ziekten en kunnen belangrijke aanwijzingen aan dit ziekten, bovengenoemde David Eisenberg, directeur van het ucla-DAMHINDE Instituut van Genomica en Proteomics, een onderzoeker van het Howard Hughes Medical Institute, en een lid van het onderzoeksteam goed houden.
Eisenberg en zijn collega's melden in Aard de driedimensionele structuur van een reepje van een fibril-zichvormende proteïne van gist die zich zo ook aan proteïnen betrokken bij Alzheimer en deze andere ziekten gedraagt. De Kennis van de structuur van dit kleine die peptide - door de code van zijn aminozuren wordt gekend, GNNQQNY - openbaart het verrassen „moleculaire ritssluiting“ die Eisenberg beschreven zoals „pathologisch.“ droog
De „Proteïnen leven in water, maar hier wordt al water uit gedrukt aangezien de fibril omhoog wordt verzegeld en gesneld,“ bovengenoemde Eisenberg. „Onze hypothese is zich dat deze droge sterische ritssluiting in elk van deze ziekten vormt, en is universeel in de fibrillen. Zodra deze sterische ritssluiting zich heeft gevormd, is het zeer moeilijk om te keren omdat het.“ zo strak is
„Het Kennen van de structuur kan een rationele basis vormen om drugs te ontwikkelen om deze ziekten te bestrijden,“ bovengenoemde Melinda Balbirnie, een post-doctorale geleerde UCLA en een lid van het onderzoeksteam.
Kunnen de wetenschappers de sterische ritssluiting in de eerste plaats, of los krijgen zich te vormen verhinderen open het zodra het zich heeft gevormd?
Balbirnie kan fibrillen van kleine peptide produceren, en een test, genoemd een analyse, ontwikkeld om te bepalen of de fibrillen verdelen.
„Haar strategie moet aan deze analyse een grote verscheidenheid van chemische samenstellingen toevoegen om te zien of om het even welk de fibrillen zullen verdelen,“ bovengenoemde Eisenberg. Balbirnie zei zij haar strategie zal slagen in het verdelen van de fibrillen „hoopvol“ is.
Eisenberg en zijn collega's onderzoeken ook of ziekte-zichvormt de proteïnen gelijkaardige structuren hebben. Hun hypothese is dat Alzheimer en andere fatale „amyloid fibril“ ziekten proteïnen hebben die de sterische ritssluiting bevatten.
„Ons document van de Aard stelt eerste atoom-vlak voor bekijkt om het even welk van deze structuren,“ bovengenoemde Rebecca Nelson, een gediplomeerde student UCLA in biochemie en moleculaire biologie, en lid van het team dat de nauwkeurige posities van alle atomen in peptide bepaalde.
De chemici UCLA en de moleculaire biologen hadden moeilijkheid die uiterst kleine kristallen van kleine peptide analyseren die normenmethodes van de kristallografie van de Röntgenstraal gebruiken. Nelson en de medewerker Robert Grothe, vroeger van het Howard Hughes Medical Institute, werkten indefatigably vanaf 2000 tot 2004 proberend om nieuwe methodes te ontwikkelen die zouden werken.
„Wij wilden leren welke atoom-vlakke interactie peptide het bezit gaven om fibrillen van het type te vormen geen dat het lichaam kan opsplitsen,“ bovengenoemde Nelson. „Wij probeerden vele technieken met het beloven van technologieën die niet werkten, maar wij nooit werden ontmoedigd. Wij dachten als wij de structuur van de molecules binnen de fibrillen konden beter begrijpen, zouden wij meer ongeveer begrijpen waarom zij de eigenschappen hebben zij, hoe zij zich vormen, waarom zij in ziekte zouden kunnen worden geïmpliceerd en mogelijk hoe te om hen van de hand te doen of zelfs hun vorming te verhinderen.“
Een zeer belangrijke doorbraak kwam voor toen het team UCLA begon werkend met een voorname die wetenschapper in Grenoble, Frankrijk, Christian Riekel, die microcrystallography van de Röntgenstraal met een instrument leidt wordt ontworpen om zeer kleine kristallen te analyseren.
„Wij verzonden sommige van onze kristallen naar Christian Riekel en zijn student, Anders Madsen, en wij werkten nauw met hen,“ bovengenoemde Michael Sawaya, een wetenschappelijk onderzoeker met UCLA en het Howard Hughes Medical Institute, en een lid van het team samen. „Christelijke uitgevonden manieren om een fijne straal van Röntgenstralen ertoe te brengen om uiterst kleine kristallen te bombarderen. Hij en Anders konden diffractiegegevens die ons toestonden om de structuur van peptide te bepalen, evenals tweede, verwante peptide verzamelen die ook de sterische ritssluiting.“ bevat
„Zo vaak I dacht wij dicht waren,“ bovengenoemde Nelson, „maar het werkte niet tot wij deze benadering probeerden. Toen wij de structuur oplosten, begon Ik in het laboratorium te dansen.“
Nelson beschrijft de proteïnen verbonden aan Alzheimer en andere amyloid fibrilziekten als „transformator“ proteïnen die in plaats van het doen van hun normaal werk, beginnen pathologische fibrilstructuren te vormen.