Uma equipe internacional dos químicos e de biólogos moleculars descobriu um mecanismo molecular fundamental que parecesse jogar um papel importante na Doença de Alzheimer, a doença de Parkinson, doença das vacas loucas e two-dozen outras doenças degenerativos e fatais.
A descoberta é relatada o 9 de junho na Natureza do jornal, onde é caracterizada na tampa.
As fibrilas do Amyloid, corda-como as estruturas formadas por moléculas de proteína ligadas, são a característica comum destas doenças e podem bem guardarar indícios importantes a estas doenças, disseram David Eisenberg, director do Instituto de UCLA-DOE da Genómica e do Proteomics, um investigador do Howard Hughes Medical Institute, e um membro da equipa de investigação.
Eisenberg e seus colegas relatam na Natureza a estrutura tridimensional de uma parte pequena de uma proteína deformação do fermento que se comporta similarmente às proteínas envolvidas em Alzheimer e nestas outras doenças. O Conhecimento da estrutura deste peptide pequeno - conhecido pelo código de seus ácidos aminados, GNNQQNY - revela “um zíper molecular surpreendente” esse Eisenberg descrito como “seca patològica.”
As “Proteínas vivem na água, mas aqui toda a água é como a fibrila é selada e fechada acima,” Eisenberg para fora espremido disse. “Nossa hipótese é que este zíper steric seco forma em todas estas doenças, e é universal nas fibrilas. Uma Vez Que este zíper steric formou, é muito difícil inverter porque está tão apertado.”
“Conhecer a estrutura pode fornecer uma base racional para que as drogas tornando-se lutem estas doenças,” disse Melinda Balbirnie, um erudito pos-doctoral do UCLA e um membro da equipa de investigação.
Podem os cientistas impedir que o zíper steric forme no primeiro lugar, ou erga-o aberto uma vez que formou?
Balbirnie pode produzir fibrilas do peptide pequeno, e desenvolveu um teste, chamado um ensaio, para determinar se as fibrilas quebram acima.
“Sua estratégia é adicionar a este ensaio uma grande variedade de compostos químicos para considerar se alguma quebrará acima as fibrilas,” Eisenberg disse. Balbirnie disse que é “esperançosa” sua estratégia sucederá em quebrar acima as fibrilas.
Eisenberg e seus colegas igualmente estão investigando se doença-formando as proteínas têm estruturas similares. Sua hipótese é que Alzheimer e outras do “doenças fatais da fibrila amyloid” têm proteínas conter o zíper steric.
“Nosso papel da Natureza apresenta o primeiro olhar do atômico-nível em qualqueras um estruturas,” disse Rebecca Nelson, um aluno diplomado do UCLA na bioquímica e na biologia molecular, e membro da equipe que determinou as posições precisas de todos os átomos no peptide.
Os químicos do UCLA e os biólogos moleculars tiveram a dificuldade que analisam cristais minúsculos do peptide pequeno usando métodos de padrões do cristalografia do Raio X. Nelson e o colega de trabalho Robert Grothe, anteriormente do Howard Hughes Medical Institute, trabalharam indefatigably desde 2000 até 2004 a tentativa desenvolver os métodos novos que trabalhariam.
“Nós quisemos aprender que interacções do atômico-nível davam ao peptide a propriedade para formar fibrilas do tipo que o corpo não pode dividir,” Nelson disseram. “Nós tentamos muitas técnicas com tecnologias de promessa que não trabalharam, mas nós nunca obtivemos desanimados. Nós pensamos se nós poderíamos melhor compreender a estrutura das moléculas dentro das fibrilas, nós compreenderíamos mais sobre porque têm as propriedades que fazem, como formam, porque puderam ser envolvidos na doença e concebìvel como obter livrada delas ou mesmo impedir sua formação.”
Uma descoberta chave ocorreu quando a equipe do UCLA começou a trabalhar com um distinto cientista em Grenoble, França, o Cristão Riekel, que conduz o microcrystallography do Raio X com um instrumento projetado analisar cristais muito pequenos.
“Nós enviamos alguns de nossos cristais ao Cristão Riekel e seu estudante, Anders Madsen, e nós trabalhamos pròxima com eles,” disse Michael Sawaya, um cientista da pesquisa com UCLA e o Howard Hughes Medical Institute, e um membro da equipe. “Maneiras inventadas Cristãs de conseguir um feixe fino dos Raios X bombardear cristais minúsculos. E Anders podiam recolher os dados da difracção que permitiram que nós determinassem a estrutura do peptide, assim como um segundo, o peptide relacionado que igualmente contem o zíper steric.”
“Tão muitas vezes Eu pensei que nós éramos próximos,” Nelson disse, “mas não trabalhou até que nós tentamos esta aproximação. Quando nós resolvemos a estrutura, Eu comecei dançar no laboratório.”
Nelson descreve as proteínas associadas com o Alzheimer e as outras doenças da fibrila do amyloid como as proteínas do “transformador” que em vez de fazer seu trabalho normal, começo que forma estruturas patológicas da fibrila.
“Como um brinquedo do transformador - um carro que mude sua forma e a transforme em um robô - a proteína muda sua forma, indo de sua função normal a um estado doente,” Nelson disse.