Ett landskamplag av kemister och molekylära biologer har upptäckt en molekylär mekanism för grund som verkar för att leka en viktig roll i Alzheimers sjukdom, Parkinsons sjukdom, galna ko-sjukan och två-dussin andra degenerative och dödliga sjukdomar.
Upptäckten anmälas Juni 9 i föra journal överNaturen, var den presenteras på täcka.
Amyloidfibrils, rep-något liknande strukturerar bildat av anknöt proteinmolekylar, är allmänningsärdrag av dessa sjukdomar och kan välla fram viktiga ledtrådar för håll till dessa sjukdomar, sade David Eisenberg, direktören av UCLA--DOEInstitutet av Genomics och Proteomics, Howard Hughes en Medicinsk Institututredare och en medlem av forskninglaget.
Eisenberg och hans kollegor anmäler i Natur som de tredimensionella strukturerar av ett litet lappar av ettbilda protein från jäst, som uppför på motsvarande sätt till proteiner som är involverade i Alzheimers och dessa andra sjukdomar. Kunskap av strukturera av denna små peptide - som är bekant vid kodifiera av dess amino syror, GNNQQNY - avslöjer en förvåna ”molekylär zipper” den Eisenberg som beskrivas som ”pathologically torr.”,
”Bor Proteiner bevattnar in, men alla bevattna här är sammanpressade ut, som fibrilen förseglas och dras igen blixtlåset på upp,” Eisenberg sade. ”Är är Vår hypotes, att denna torra steric zipper bildar sammanlagt av dessa sjukdomar, och universell i fibrilsna. När denna steric zipper har bildat, är det mycket svårt att vända om, därför att den är så åtsittande.”,
”Kan när Du Vet strukturera ge en rationell bas för att framkallande droger ska slåss dessa sjukdomar,”, sade Melinda Balbirnie, en postdoctoral forskare för UCLA och en medlem av forskninglaget.
Kan forskare förhindra den steric zipperen från att bilda i första förlägger eller bänder upp det som är öppet, när det har bildat?
Balbirnie är kompetent till jordbruksprodukterfibrils från den små peptiden och har framkallat en testa, kallat en analys, för att bestämma huruvida fibrilsna bryter upp.
”Ska Hon strategi tillfoga till denna analys en bred variation av kemiska sammansättningar som ska ses att huruvida några att ska bryter upp fibrilsna,”, sade Eisenberg. Balbirnie sade att hon är ”lovande person” som henne ska strategi lyckas i avbrott upp av fibrilsna.
Eisenberg och hans kollegor utforskar också huruvida sjukdom-att bilda proteiner har liknande strukturerar. Deras hypotes är att Alzheimers och andra dödliga ”amyloidfibril” sjukdomar har proteiner att innehålla den steric zipperen.
”Våra pappers- gåvor för Naturen strukturerar den första atom--jämna looken på några av dessa,”, sade Rebecca Nelson, en UCLA-doktorand i biochemistry och molekylär biologi och medlemmen av laget som beslutsamt precisera placerar allra atomsna i peptiden.
UCLA-kemisterna och de molekylära biologerna hade svårighet som analyserar mycket lilla kristaller från den små peptiden genom att använda normala metoder av X-ray crystallography. Nelson och medarbetaren Robert Grothe, förr av Howard Hughes det Medicinska Institutet, fungerade indefatigably från prövas 2000 till 2004 att framkalla nya metoder att skulle arbete.
”Önskade Vi att lära att vilka atom--jämna växelverkan gav peptiden egenskapen för att bilda, besegrar fibrils av typen, som förkroppsliga inte kan bryta,”, sade Nelson. ”Försökte Vi många tekniker med att lova teknologier som inte fungerade, men vi fick aldrig missmodiga. Vi tänkte, om vi kunde förbättra förstår strukturera av molekylinsidan fibrilsna, oss skulle förstår mer om, därför de har rekvisitan som de gör, hur de bildar, därför de kan, var involverad i sjukdom och möjligtvis hur man får rid av dem eller förhindrar även deras bildande.”,
Ett nyckel- genombrott uppstod, då UCLA-laget började arbetet med en distingerad forskare i Grenoble, Frankrike, Kristen Riekel, som förar Röntgar microcrystallography med en instrumentera som planläggs för att analysera mycket lilla kristaller.
”Överförde Vi några av våra kristaller till Kristen Riekel, och hans deltagare, Anders Madsen, och vi fungerade nära med dem,”, sade Michael Sawaya, en forskningforskare med UCLA och Howard Hughes det Medicinska Institutet, och en medlem av laget. ”Strålar den Kristna uppfunna vägen att få en bot av X-rays för att bombardera mycket lilla kristaller. Han och Anders var kompetent till mot efterkrav diffractiondata som tillåtet oss som bestämmer strukturera av peptiden såväl som en understödja, den släkta peptiden, som innehåller också den steric zipperen.”,
”Så många tider tänkte Jag att vi var nära,”, sade Nelson, ”bara den fungerade inte, tills vi försökte denna att närma sig. Då vi löste strukturera, startade Jag att dansa i labbet.”,
Nelson beskriver proteinerna som är tillhörande med Alzheimers och andra amyloidfibrilsjukdomar som ”transformator” proteiner som, i stället för att göra deras det normalaarbete, starten som bildar den patologiska fibrilen, strukturerar.