تأثير الفياجرا ضغط الدم غير يحاكي العمل بنجاح فاسوبريسين

عادة الكليتين تصفية حوالي 50 غالون من الدم يوميا ، وإزالة النفايات مثل الأملاح والمعادن ، والتركيز عليه في البول. عند ممارسة الرياضة أو لا تأخذ في الماء ، والدم "يثخن" وبدلا من إزالة المياه ، وعكس عملية الكلى ، تسحب المياه من الجسم التي من شأنها أن تذهب عادة في البول ، ويضعه في الدم ، وبالتالي الحفاظ على توازن الماء.

الأمراض المختلفة يعطل هذه العملية وقلة عدد السكان في واحدة من الحفاظ على الكلى الإغراق مخفف البول في المثانة ، بمعدل غالون يوميا حوالي 5 مقارنة مع الكوارت الطبيعية أو نحو ذلك. بالإضافة إلى إزعاج واضح ، والناس مع مرض السكري الكاذب كلوي (NDI) ومتعطشون دائما في خطر من الجفاف الشديد ، وعدم التوازن المنحل بالكهرباء ، ويعانون من مشاكل أخرى قد تتطلب في نهاية المطاف لعملية زرع الكلى.

في حين أن هذا المرض نادر الحدوث ، ويعرف قضيته ، التي تنطوي على خلل المستقبلات (V2R) لهرمون فاسوبريسين المضادة للمدر للبول. على أساس العمل في وقت سابق ، ويعتقد الباحثون في كلية الطب ماساتشوستس العام ، مستشفى جامعة هارفارد في بوسطن ، لأنها قد تكون قادرة على تجاوز V2R وتخفيف الأعراض المعهد من خلال تفعيل قنوات المياه في الكلى ، ودعا aquaporins ، من خلال آلية مختلفة.

هذه الدراسة بعنوان "تحفيز الإدراج غشاء الخلايا الظهارية في AQP2 الكلوي في المختبر والمجراة من قبل المركب فسفودايستراز المانع فياغرا السيترات (الفياغرا) ،" في عدد يونيو من المجلة الأميركية لعلم وظائف الأعضاء ، علم وظائف الكلى ، التي نشرتها الأمريكية جمعية الفسيولوجية . أجري البحث من قبل ريتشارد Bouley ، القس - نوريا سولير ، اوري كوهين ، مارغريت ماكلولين ، سيلفي بريتون وبراون دينيس في مستشفى ماساتشوستس العام (MGH) و كلية هارفارد الطبية وبوسطن.

وقال دينيس براون ، مدير برنامج في علم الأحياء في وحدة غشاء MGH الكلوي ، "انها مشكلة الاتجار غير المشروع المستهدف. aquaporins ويتم في خلايا الكلى ، ولكن لم يتم الحصول على الإشارات الصحيحة التي تبدأ سلسلة من الأحداث التي أدت إلى السليم التوازن المائي ". بعض الأدوية يمكن أن يكون له أثر ضروري ، ولكنه عمل من شأنه أن يؤثر على معظم الخلايا في الجسم.

واقترح ريتشارد Bouley ، وهو طالب مرحلة ما بعد الدكتوراه في مختبر براون ، تجاوز V2R الذي ينشط من خلال جزيء يسمى يشير دوري - AMP. الفكر Bouley يمكن تحقيق نفس التأثير عن طريق زيادة جزيء آخر الإشارات ، دوري ، GMP (المركب) والتي سوف تتراكم aquaporins على غشاء الخلية ، وبالتالي تحفيز نفاذية المياه.

في التجارب المختبرية اظهرت ان الارتفاع المركب في هذه الخلايا "يمكن أن يتحقق عن طريق تثبيط phosphodiesterases المركب (PDE) ، PDE5 على وجه التحديد" -- وهو شكل الإسوي PDE التي يعبر عنها في مجاري الكلى جمع. ثم بدأت في البحث عن مثبط PDE5 أنه قد تم اختبارها سريريا. إلا أنها لم تستغرق وقتا طويلا : الفياجرا (فياغرا السيترات تسويقه من قبل شركة فايزر) هو المركب المانع فسفودايستراز مع المبيعات في الولايات المتحدة سنوية تقدر بنحو 1 مليار دولار في السوق عدم القدرة على الانتصاب.

الفياغرا بالإدارة إلى خلايا الكلى أظهرت الارتفاع السريع في مستويات المركب ، وليس لأنه كان يجري انتاجها أكثر من ذلك ، لكن لأنه تم كسر أقل أسفل. عند اختباره على الفئران براتلبورو ، والتي لا تنتج فاسوبريسين ، الفياجرا "تحاكي تأثير فاسوبريسين" ، وقال براون ، "إنتاج سلسلة من الأحداث التي أدت إلى تراكم aquaporin على سطح الخلية."

"هذه الدراسة تقدم دليلا ، من حيث المبدأ البيانات التي توسطت عقاقيري يمكن تثبيط PDE5 يحتمل أن تستخدم لتجاوز إشارة تتالي V2R ، مما يؤدي إلى ظهور AQP2 على غشاء البلازما من الخلايا الظهارية" ، حسبما ذكرت الصحيفة. واضاف براون في وقت لاحق ان هناك "العديد من الأمراض حيث توجد مشاكل في الاتجار من البروتينات التي لا تحصل على المكان المناسب ، وانه من غير المحتمل أن يتم تقييد هذه الآلية لقناة المياه". (براون أيضا المحرر العام للقوات المسلحة من المجلة الأميركية لعلم وظائف الأعضاء ، علم وظائف الخلية.)

لكن براون حذر من ان تراكم aquaporin هو "خطوة واحدة فقط في السلسلة ، ونحن قد أظهرت أن دواء وافق سريريا له تأثير مفيد ، ولكن الآن نحن بحاجة لفهم فيزيولوجيا الكلى بأسرها". أخرى "الخطوات المقبلة" ما يلي :

• منذ انزيم تثبطها الفياجرا هو في خلايا الأوعية الدموية وكذلك في خلايا الكلى ، وإدارة الفياغرا يزيد تدفق الدم أيضا ، مما يضع ضغوطا اضافية على الكليتين.
• الأدلة الأخيرة تشير إلى أن يترافق مع تثبيط PDE5 إفراز كميات غير طبيعية من الصوديوم في البول.
• لأنه تم إجراء هذه الدراسة خلال فترة زمنية قصيرة ، وجدت سوى تأثير صغير على تركيز البول النهائي. دراسات طويلة الأجل تحتاج إلى أن تنفذ الآن ، والجمع بين العلاج وكذلك الصيانة من الموضوعات على نظام غذائي منخفض الصوديوم حاجة لفحصها.
• وتضيف الصحيفة : "التمثيل الغذائي للفياغرا سيترات بين الإنسان والفئران مختلفة."

على الرغم من أن الإحصاءات من الصعب الحصول عليها ، وقد ورثت أقل من 700 من الاميركيين ، ومعظمهم من الذكور ، وأشكال NDI. وقد اكتسب الكثير من المرضى من خلال استخدام NDI بعض العقاقير ، أو الظروف المادية أو غيرها من الأمراض ، ولكن مجموع ما زالت صغيرة.

"دراسة الطفرات مستقبلات فاسوبريسين والتي تؤثر على تركيز البول وكان فرصة لفهم دور بعض الأحماض الأمينية أو الزخارف تسلسل على هذا البروتين في الخلية الفسيولوجيا" ، وقال تؤدي Bouley البلاغ. "لا يجوز تطبيق هذه المعرفة على البروتينات وغيرها من الأمراض الأخرى التي تنطوي على الاتجار البروتين ، بما في ذلك التليف الكيسي ، حيث البروتينات الشاذة المحاصرين في الخلايا لا يمكن أن تؤدي وظيفتها الفسيولوجية طبيعية" ، وأشار Bouley.

http://www.the-aps.org/