Overraskende resultater fra blot fem patienter har ført til det første bevis af hvordan sjældne disorder Fanconi anemia forårsager kromosomal ustabilitet. Et team af internationale forskere, ledet af forskere på Rockefeller University, rapporterer resultaterne i September spørgsmålet om Karakter Genetik.
Forskerne fandt gene mutation ikke tidligere vides at være relateret til Fanconi anemia, og de siger, at BRIP1 er det første gen tilknyttet sygdommen hvis protein har en kendt funktion. At protein, kendt som BACH1, hjælper normalt DNA slappe for at blive repareret, og hvis det ikke kan fungere, kromosombeskadigelse akkumuleres, siger de.
"Vi har kendt gennem årtier at patienter med Fanconi anemia har kromosomer, at bryde let, men ingen af de mange gener tidligere fundet at være tilknyttet sygdommen forklaret dette fænomen. Denne nye link til BRIP1 mutationer kan har afsløret en central aktør i udvikling af sygdommen,"siger undersøgelsens delforsøgsleder, Arleen Auerbach, Ph.D., der leder laboratorium af Humangenetik og Hematology på Rockefeller. Arbejde med hende var forskere fra to tyske universiteter og Memorial Sloan-Kettering Cancer Center i New York.
"Givet disse nye resultater, vi kan nu foreslå at DNA dobbelt-strand pauser er de læsioner, som ligger til grund for denne sygdom, patologi" siger Auerbach, som er internationalt kendt for hendes arbejde på uorden og store Fanconi anemia registreringsdatabasen hun fastholder på Rockefeller.
Fanconi anæmi (FA) er en nedarvet disorder karakteriseret ved udviklingsmæssige abnormiteter, livstruende knoglemarv fiasko og prædisposition til en lang række kræftformer. Forskere har længe vidst, at patienter med sygdommen har kromosomer, der ikke er let repareres når de bryder; en blodprøve, der er oprettet i 1981 ved Auerbach, som bruger et kemikalie, som specifikt øger denne skade, er faktisk nu bruges verden over til at diagnosticere FA.
Auerbach og andre mistænkes denne hallmark kromosomal ustabilitet er tilknyttet defekter i midlertidige gener, som hjælp til at opretholde integriteten af DNA. Én grund til denne hypotese er, at nogle allerede identificeret Fanconi anemia proteiner akkumuleret i kerner af normale celler sammen med protein produceret af gene BRCA1, hvilket menes at bidrage til at bevare DNA stabilitet, men når muteret, er store breast cancer modtagelighed protein.
Forskere havde teoretiseret, at den underliggende skyld i FA ligger i de syv gener, der skal arbejde sammen om at producere et protein "komplekse", der aktiverer en anden eksisterende cellular protein kendt som FANCD2. FANCD2 menes derefter til at arbejde med BRCA1 protein til at reparere de konstante DNA skader, som resultater fra overdreven sollys, stråling, eksponering for kræftfremkaldende kemikalier og endda normal celledeling.
"Alle disse syv Fanconi gener skal være normale--hvis én ikke, derefter FANCD2 ikke aktiveres," siger Auerbach. Men hun tilføjer, at ingen ved, hvad proteiner, FANCD2, BRCA1 eller endda BRCA2--produceret af en anden modtagelighed brystkræftgen der har også været knyttet til FANCD2--faktisk gør.
«Ingen kender den præcise rolle for nogen af disse gener og proteiner, men vi mener, at hvis BRCA1 eller BRCA2 eller nogen af de Fanconi gener, der aktiverer D2 er defekte, en sekvens af hændelser er afbrudt og DNA reparation er blokeret,» siger hun.
Men Auerbach og hendes team af forskere var forundret, omkring 20 patienter i den 1,000-plus internationale Fanconi Anemia registreringsdatabasen (IFAR) havde ingen mutationer i nogen af de gener, der vides at være tilknyttet sygdommen, men der var ingen tvivl om de havde Fanconi anæmi. «Disse patienter havde sygdommen, endnu deres FANCD2 blev aktiveret normalt, og der var ingen problemer med BRCA1 og BRCA2,» siger hun.
Så Auerbach og hendes kolleger valgt fire familier for en detaljeret gen analyse, baseret på mistanke om, at der i hver af familierne, var en» virkning «--en ændring i hyppigheden af en gene mutation, der opstår, når en befolkning er nedstammer fra kun et par individer"grundlægger". To af disse familier blev Inuit (oprindelige canadierne): en havde to børn med Fanconi anemia og andre familien havde en enkelt barn med sygdommen. "Vi mistænkt, der var en enkelt mutation i et enkelt gen, påvirkes disse børn," siger Auerbach.
Forskerne også valgt to spanske familier, hvor de vidste forældrene var første fætre, og hver havde en berørt barn.