Överraskande fynd från bara fem patienter har lett till den första bevis på hur den sällsynta sjukdomen Fanconis anemi orsakar kromosomala instabilitet. Ett team av internationella forskare, ledda av forskare vid Rockefeller University , rapporterar resultaten i septembernumret av Nature Genetics .
Forskarna fann en genmutation inte tidigare känd för att vara relaterade till Fanconis anemi, och de säger att BRIP1 är den första genen associerad med sjukdomen, vars proteinet har en känd funktion. Att protein, som kallas BACH1, normalt hjälper DNA varva ner för att repareras, och om den inte kan fungera, ackumuleras kromosomskador, säger de.
"Vi har vetat i årtionden att patienter med Fanconis anemi har kromosomer som går lätt sönder, men ingen av de många gener som tidigare visat sig vara associerad med sjukdomen förklarade detta fenomen. Denna nya länkar till BRIP1 mutationer kan ha avslöjat en central aktör i utvecklingen av sjukdomen ", säger studiens huvudprövare, Arleen Auerbach, Ph.D., som leder laboratoriet för humangenetik och hematologi vid Rockefeller. Arbeta med henne var forskare från två tyska universitet och från Memorial Sloan-Kettering Cancer Center i New York.
"Med tanke på dessa nya rön, kan vi nu föreslå att DNA dubbel-strängbrott är de lesioner som ligger bakom patologi denna sjukdom", säger Auerbach, som är internationellt känd för sitt arbete med sjukdomen och för den stora Fanconis anemi registret hon upprätthåller vid Rockefeller.
Fanconis anemi (FA) är en ärftlig sjukdom som kännetecknas av utvecklingsstörningar, livshotande benmärg misslyckande, och anlag för olika cancerformer. Forskare har länge känt att patienter med sjukdomen har kromosomer som inte är lätt repareras när de bryts, i själva verket är ett blodprov som skapats 1981 av Auerbach, som använder en kemikalie som specifikt ökar skadan, används nu över hela världen för att diagnostisera FA.
Auerbach och andra misstänkta detta kännetecken kromosomal instabilitet är associerad med defekter i vaktmästare gener som bidrar till att upprätthålla integriteten i DNA. En orsak till denna hypotes är att vissa redan identifierat Fanconis anemi proteiner ackumuleras i kärnan av normala celler tillsammans med protein som produceras av genen BRCA1, som tros bidra till att upprätthålla DNA stabilitet, men när muterade, är den största bröstcancer känslighet protein.
Forskarna hade teorin att den underliggande fel i FA ligger i de sju gener som behöver arbeta tillsammans för att producera ett protein som "komplex" som aktiverar en annan befintlig cellulära protein som kallas FANCD2. FANCD2 är då tros arbeta med BRCA1 protein för att reparera den ständiga DNA-skador som är resultatet av för mycket solljus, strålning, exponering för cancerframkallande kemikalier och även från normal celldelning.
"Alla dessa sju Fanconi gener måste vara normal - om man inte, så FANCD2 inte är aktiverat", säger Auerbach. Men hon tillägger att ingen vet vad de proteiner FANCD2, BRCA1 eller BRCA2 - producerad av en annan bröstcancer känslighet gen som också har kopplats till FANCD2 - faktiskt gör.
"Ingen vet den exakta rollen för någon av dessa gener och proteiner, men vi tror att om BRCA1-eller BRCA2, eller någon av de Fanconis gener som aktiverar D2 är defekta, är en sekvens av händelser stört och DNA-reparation är blockerad", säger hon säger.
Men Auerbach och hennes team av forskare var förbryllade att cirka 20 patienter i 1000-plus International Fanconis anemi registret (IFAR) hade inga mutationer i någon av de gener som förknippas med sjukdomen, men var det inte fråga de hade Fanconis anemi . "Dessa patienter hade sjukdomen, men deras FANCD2 aktiverades normalt, och det fanns inga problem med BRCA1-eller BRCA2", säger hon.
Så Auerbach och hennes kollegor valt ut fyra familjer för en detaljerad gen analys, baserad på misstanke om att det fanns i varje familj, en "grundare effekt" - en förändring i frekvensen av en mutation som uppstår när en population är härstammar från endast ett fåtal individer. Två av dessa familjer var inuiter (aboriginal kanadensare): en hade två barn med Fanconis anemi och den andra familjen hade ett barn med sjukdomen. "Vi misstänkte att det fanns en enda mutation i en enda gen som påverkade dessa barn," Auerbach säger.
Forskarna valde också två spansktalande familjer där de visste att föräldrarna var kusiner, och varje hade ett drabbat barn.