法尼基轉移酶抑製劑（FTIs）已知藥物可能會早衰障礙的承諾

在一個令人驚訝的的發展，國家人類基因組研究所（NHGRI ） ，由領導的一個研究小組發現，一類實驗的抗癌藥物，也表明在實驗室研究中的承諾，為治療致命的遺傳疾病，導致早衰。

在網絡版上週一公佈的一份研究報告的國家科學院學報（PNAS）上進行的法律程序中，Brian Capell和他的同事們在NHGRI報導稱為法尼基轉移酶抑製劑（FTIs）的藥物，目前正在測試髓細胞性白血病的人多發性神經纖維瘤和其他條件，也可能提供一個潛在的治療哈欽森 - Gilford早衰綜合症通常簡稱為早老症，兒童患。 加州大學洛杉磯分校從斯蒂芬揚博士和同事在相關的研究被發表在同一國家科學院院刊的問題。

目前有沒有治療早老症，這是一種遺傳性疾病，估計影響到一個孩子在4萬。當他們是天生的，早老症的兒童會出現正常。但是，隨著年齡的增長，他們的經驗生長發育遲緩，顯示大大加快老化症狀 - 即脫髮，皮膚起皺，脂肪損失。加速心血管疾病也隨之而來，通常約 12歲的心髒病發作或中風引起的死亡。

“我們的研究結果表明，FTIs，最初開發用於癌症，能夠扭轉了戲劇性的核結構異常，早老症的兒童的細胞的標誌，這是一個驚人的驚喜，而不是像找到了，也可以到你家的關鍵，在你的車點火，說：“NHGRI主任弗朗西斯柯林斯學，醫學博士，哲學博士，誰是這項研究的資深作者。

使用FTIs治療早老症患者和皮膚細胞在實驗室條件下生長的新的工作。研究人員表示，如果即將在小鼠模型研究細胞的實驗驗證的結果，並轉化為改善動物的條件，早老症的兒童 FTIs的臨床試驗最早可能明年春天開始。

柯林斯博士和他的同事們於 2003年4月發現的核纖層蛋白A（LMNA）基因導致早衰症的突變，促進研究人員之間的新的興趣研究這種罕見的綜合徵。在這些 Capell，紐約大學醫學院的學​​生，參加在霍華德休斯醫學研究所/國立衛生研究院（HHMI的/ NIH）的研究學者獎勵計劃。 2004年7月，他加入了柯林斯博士的實驗室，並立即成立了他的目光，對理解的早老症的分子基礎。

“我真正感興趣的這一研究擺在首位的是衰老和動脈粥樣硬化性疾病的潛在聯繫，說：”Capell。事實上，在分子水平上了解早衰可能照亮在正常的人體衰老中所涉及的一般過程。

LMNA基因編碼一種蛋白質稱為拉明一個，這構成了內細胞的核膜蛋白的腳手架像網絡的重要組成部分，所謂的椎板。在早老症牽連的基因突變導致的第50拉明一個要刪除的蛋白質內的氨基酸，產生突變的蛋白質被稱為 progerin。這種蛋白質不正確融入椎板，從而破壞了核腳手架和引起核總毀容。與 progerin的細胞有一個特點“blebbed，”或小葉，形狀的細胞核。

為了尋路椎板，拉明一個帶有兩個標籤，而不是像郵政編碼，有助於直接蛋白質的旅行。拉明結束的標記，指示另一種蛋白質，它通過一個過程稱為法尼基修改。法尼基繫繩拉明一個內層核膜。一旦出現，第二個標籤內的蛋白質信號的一種酶切割關閉的蛋白質的末端部分，包括法尼基組，釋放拉明一個妥善融入核纖層。

由於 progerin攜帶法尼基標記，但缺乏第二裂解標籤，Capell推測，progerin正在成為永久堅持內層核膜。在那裡，他懷疑，陷入其他骨架蛋白，防止椎板他們適當地結合起來。如果progerin的傾向，堅持以內層核膜確實是在核出泡和早衰缺陷的根源的罪魁禍首，Capell和他的同事們的理由，他們可以通過阻斷 progerin法尼基防止這些缺陷。

研究人員的預感證明是正確的的。當他們改變了progerin的法尼基標籤內的氨基酸，以防止另外一個法尼基組和測試，在實驗室中培養的細胞的效果，progerin沒有錨本身內在的核膜細胞核內，而成群。此外，他們還沒有觀察到核出泡。

然後，研究人員試圖造成法尼基需要功能的蛋白質，治療的細胞攜帶 progerin與 FTIs，這是最初開發抑制某些藥物的癌症。 FTIs目前正在測試髓系白血病患者在第三階段的臨床試驗。到目前為止，使用FTIs的臨床試驗發現毒性不大，即使藥物治療顯著提高unfarnesylated蛋白質水平。

FTI的治療後，progerin攜帶細胞沒有表現出出泡。更重要的是，研究人員看到了同樣的效果時，他們使用FTIs治療早老症患者的皮膚活檢細胞生長：細胞出泡下降到接近正常水平。

此外Capell和他的同事們在NHGRI的基因組技術科，在Chapel Hill的北卡羅萊納大學和密歇根大學公共健康學院在安阿伯的研究人員參加了這項研究的一部分。

霍華德休斯醫學研究所/美國國立衛生研究院研究學者項目，給優秀的醫療及牙科學生國立衛生研究院高級研究科學家直接營商友導下進行生物醫學研究的機會。