阻攔哈欽森角Gilford 與抗癌 (HGPS)藥物的 progeria 綜合症狀

在第3階段臨床試驗當前被評估的抗癌藥物選件類可能也是哈欽森角Gilford progeria 綜合症狀的有效處理 (HGPS)，導致過早的老化的致命遺傳障礙。 如果在 HGPS 鼠標設計的即將發布的研究在實驗室裡驗證實驗的結果在被開化的細胞的，這些藥物一次臨床試驗在 HGPS 子項的可能早在 next spring 開始。

布賴恩 Capell，參加霍華德・休斯醫療學院/的紐約大學醫科學生國家衛生研究所在 2005年 8月 29日，國家科學院的行動的問題研究學者程序和這個研究的第一個作者，報告發現。 HHMI-NIH 研究學者程序產生未清醫學和牙科學生這個機會開展生物醫學的研究在高級 NIH 研究科學家下直接導師資格。

雖然 HGPS 是只影響 4 百萬的一子項的一個少見疾病，這個疾病接受了寬宣傳由於其醒目的本質。 子項懷與 HGPS 看上去正常，但是他們體驗兒童生長遲緩并且顯示加速的老化的症狀 -- 即起皺紋掉頭髮、的皮膚和肥胖損失 -- 在第一年紀附近。 加速的心血管疾病也接著而來，在年齡 12 附近典型地導致死亡。

在 2003年，研究員在國家人類基因組研究所的弗朗西斯林斯的實驗室發現在 lamin A (LMNA) 基因的變化導致 HGPS。 這個發現提示了在研究員中的更新的利息學習此少見綜合症狀。

當 Capell 在 2004年 7月進入了林斯的實驗室，他立即設置了他的在瞭解 HGPS 的分子的主要成分的視域。 「什麼對此研究確實感興趣我首先是潛在的連結對變老，并且動脈粥樣硬化的疾病」，說 Capell。 的確，在這個分子級別的瞭解的 HGPS 可能闡明通用進程介入正常人力老化。

在 HGPS 牽連的 LMNA 變化造成內部舒展在編碼 lamin A 蛋白質內的 50 氨基酸被刪除。 此變化的蛋白質稱 「progerin」。 Lamin A 通常是蛋白質像絞刑臺的網絡的一個主要元件在稱這塊薄板的核膜裡面。 然而，當改變對 progerin lamin A 不能適當地集成這塊薄板，從而打亂核腳手架和導致這個中堅力量的總毀形。 與 progerin 的細胞有與一典型 「blebbed 的一個中堅力量」，或小葉片，形狀。

要尋找其道路到這塊薄板， lamin A 運載二個標籤，相當像郵政編碼，幫助處理其旅行。 一個標籤在 lamin A 結束時指示另一蛋白質通過稱 farnesylation 的進程修改它。 Farnesylation 束縛 lamin A 到內在核膜。 一旦那裡，在蛋白質內的第二個標籤發信號酵素劈開蛋白質的最終部分，包括 farnesyl 組，自由 lamin A 適當地集成這塊核薄板。

由於 progerin 運載 farnesylation 標籤，但是缺乏第二個分裂標籤， Capell 推測 progerin 永久成為堅持內在核膜。 在那裡，他懷疑，它陷入了其他腳手架蛋白質，防止他們適當的綜合化到這塊薄板。 如果堅持內在核膜的 progerin 的確是核 blebbing 和 HGPS 缺陷的根的故障原因， Capell 原因他可能通過阻攔 progerin 的 farnesylation 防止這些缺陷。

Capell 的直覺證明的正確。 當他更改在 progerin 的 farnesylation 標籤內的一氨基酸防止 farnesyl 組的添加并且測試了在實驗室裡增長的細胞的作用， progerin 沒有停住自己到內在核膜和聚集在這個中堅力量內。 而且， Capell 觀察了沒有核 blebbing。

Capell 然後設法對待運載 progerin 的細胞與 farnesyltransferase 抗化劑 (FTIs)，原來地被開發的藥物禁止為功能要求 farnesylation，像著名 oncoprotein Ras，在病人第III階段臨床試驗現在被測試有骨髓性白血病的某些癌症導致的蛋白質。 再次，他沒有目擊 blebbing。 當他對待從 HGPS 患者，皮膚切片檢查法增長的細胞更加重要地，他看到了同一個作用： HGPS 細胞 blebbing 被減少對幾乎正常的級別。

「FTIs，原來地開發為癌症，能够撤消是細胞特點從子項的有 progeria 的嚴重的核心結構反常性。 這是驚人的驚奇，像發現您的房子的關鍵字在您的汽車的燃燒也運作」，相當說林斯，這個主要調查人。

在 progerin 的 Capell 的工作有，很啟發他他在林斯的實驗室決定度過另一年，当他的下項任務是測試 FTIs 的作用在 HGPS 他們的鼠標設計的。

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