Oppdagelsen av hvordan aktivitetene av proteinet p53 initiere signaler som trigger celle selvmord tilbyr kritisk innsikt for å utvikle nye anti-kreft narkotika, ifølge etterforskere fra St. Jude Barnas Forskning Hospital .
Den nye studien viste at proteinet PUMA frigjør p53 fra grepet av en tredje protein, BCL-XL, så kan p53 aktivere rekken av signaler som utløser programmert celle selvmord, eller apoptose. Apoptose er den mekanismen som unormale celler er eliminert fra kroppen før de kan forårsake sykdom, deriblant kreft. For eksempel, hvis cellen lider en ikke-reparerbare skader på sitt genetiske materiale, blir p53 genet aktive og produserer p53 protein, som akkumulerer både i cellekjernen og cytoplasma av den skadede celler. Akkumulering av p53 i cytoplasma og kjernen hver bidrar til apoptose, men inntil dette funnet, visste forskerne ikke vet disse bidragene ble koblet.
Studiens funn løser den langvarige puslespillet om hvorfor p53 aktivitet skjer både i cellekjernen og cytoplasma under apoptose, ifølge Jerry E. Chipuk, Ph.D., nå en postdoktor ved Institutt for immunologi ved St. Jude Barnas Forskning Hospital. Chipuk er den første forfatteren av Science artikkelen. Dette arbeidet ble avsluttet, før utnevnelsen ved St. Jude, med kolleger ved La Jolla Institute for allergi og immunologi og University of Iowa.
Forskerne foreslår følgende scenario for rollen som PUMA i apoptose: Først regulerer p53 inne i kjernen uttrykket (aktivitet) av flere gener knyttet til apoptose, inkludert PUMA. Den PUMA protein er da produsert i cytoplasma, hvor andre p53 proteiner er bundet til BCL-XL. Til slutt binder PUMA til p53/Bcl-xL par, forårsaker p53 å bryte fri. Etter at p53 er frigjort, utløser det en rekke signaler på cellens mitokondrier-bitteliten membran-bundet kapsler av enzymer som produserer energi-rike molekyler som kreves for mobilnettet aktiviteter. Membranene dekker mitokondriene blir punktert, slik at visse molekyler å lekke ut og engasjere prosessen med apoptose.
Bindingen av PUMA til p53/Bcl-xL paret skaper det Chipuk beskriver som "tredelt nexus" (tre-del-forbindelse) som arrangerer den komplekse nettet av signaler som fører til apoptose.
"Vårt scenario konsoliderer en rekke bevis fra vår gruppe og andre forskere for å forklare hvordan p53, BCL-XL, og PUMA arbeide sammen for å utløse apoptose," sier Douglas Green, Ph.D., leder av Immunology avdeling ved St. Jude og senior forfatter av papiret. Grønn tidligere ledet Division of Cellular immunologi ved La Jolla Institute of Allergy og immunologi (San Diego, CA). En leder innen apoptose, vil han integrere immunsystemet forskning i det pågående arbeidet i St. Jude å forbedre diagnostikk og behandling av barndommen katastrofale sykdommer.