神经系统退化至少九个人力疾病的可能的分子始发地

从北卡罗来纳大学的新的研究在教堂山医学院指向神经系统退化至少九个人力疾病的可能的分子始发地。

发现当前在 PLoS 计算生物，科学公立图书馆发布的开放存取日记帐 (PloS)与计算生物的国际社团合伙。

这些 neurodegenerative 疾病，包括亨廷顿疾病，共享蛋白质异常定金在神经细胞里面的。 蛋白质的此证言起因于一在细胞核内的基因口吃请求氨基酸谷氨酰胺，蛋白质结构构件的多个副本。 这些紊乱总称为 polyglutamine 疾病。 以及亨廷顿的，这些疾病包括 spinobulbar 肌肉萎缩; spinocerebellar 不整齐类型 1， 2， 3， 6， 7 和 17; 并且 dentatorubral-pallidoluysian 萎缩或者山楂河综合症状。

山楂河综合症状是基因脑子紊乱在 1998年首先识别的在系列的五生成让祖先出生在山楂河， N.C。 紊乱在青春期开始 (在年龄之间 15 和 30 年) 和描绘为对脑子功能的累进和普遍故障，导致协调丧失、捕捉、错觉狂想、老年痴呆和死亡在 15 到 20 年内。

如果蛋白质证言造成神经细胞恶化和中断，科学家是不定的。 然而，研究在某一阈值，越早期疾病起始和越严重上的蛋白质向显示越极大谷氨酰胺重复的数量症状。 此结果建议异常地长的谷氨酰胺短文使他们的主机蛋白质含毒物对神经细胞。

“极大 Polyglutamine 扩展比 35 到 40 重复确实是一位主要选手在疾病原因论方面，并且，或许，细胞死亡”，助理教授说博士 Nikolay V. Dokholyan，生化和生物物理学在 UNC。

在他们新的研究中， Dokholyan 和 UNC 共同执笔者寻求确定相关性为什么存在 polyglutamine 扩展长度和神经细胞死亡之间，或者疾病。 他们假设了谷氨酰胺结果该扩展在与其标准组织和功能竞争形成在蛋白质内的替代结构的。

“结果，蛋白质不可能适当地发挥作用，并且，可能，综合”， Dokholyan 说。 换句话说，谷氨酰胺一个异常地长的顺序也许承担防止主机蛋白质 “折叠”或盘绕到其功能三维形状的形状。 所有蛋白质分子是氨基酸简单的没有枝的链子; 适当的可折叠到复杂形状里使这些分子执行他们的生物功能。

研究员使用计算机模拟仿造 polyglutamine 工作情况。 UNC 研究向显示，当谷氨酰胺重复的数量超过一个临界值时，谷氨酰胺倾向于承担在称一个 beta 螺旋的蛋白质的特定形状。 而且，当谷氨酰胺短文长度长期，成为这个倾向形成一个 beta 螺旋增加。

“在我们的模拟，当这个长度是 25 谷氨酰胺时， beta 螺旋不形成。 在 45，一种大多数显示 beta 螺旋形成”， Dokholyan 说。 “并且看来 37 个谷氨酰胺标记一个转移，作为仅很小数量的 beta 螺旋被形成”。

Dokholyan 说他的小组的目标之一是查找方式禁止蛋白质综合的形成。

“如果我们了解这个结构和这个结构，开发方式，包括新的小的分子药物可能变得可能，将干涉汇总的进程。

“我们的哲学一般来说是许多疾病有基础分子原因论。 并且，如果某事出错在有机体级别，它也出错在这个分子级别。 我们设法了解动力和变化 在这些分子发生以找到他们的有毒希望对这个细胞的结构上”。

有 Dokholyan 的共同执笔者是研究生 Sagar D. Khare，博士后肯尼斯 N. Gwanmesia，物理和前工程的博士 Feng 丁和本科生在特拉华州立大学。

http://www.med.unc.edu/