University of California - San Francisco (UCSF) forskere har belyst et viktig steg i en signalveien som hjelper organisere embryonale utvikling. Funnene, sier de, kan føre til innsikt i utvikling av stamceller, samt fødselsdefekter og kreft, og dermed drivstoff terapeutiske strategier.
Studien, rapportert i Nature (13 oktober 2005), fokuserer på Hedgehog familien av signalmolekyler, som spiller en sentral rolle i styre utviklingen av den tidlige embryoet vekst og romlige plan, så vel som dens senere orgel og lem utvikling. Defekter i Hedgehog signalering er en vesentlig årsak til noen fødselsdefekter og kreft.
Skilles fra en celle, skyter en Hedgehog signal til overflaten reseptoren av et sekund celle, og deretter, i en hurtig-brann rekken av biokjemiske reaksjoner, releer en melding inn i cellens kjerne. Der saker det en instruks, spørre cellen å dele, eller spesialisere seg i en bestemt celletype, eller migrere til å danne en annen del av embryoet, og så videre. Denne transaksjonen, kjent som signaltransduksjon, er en evig aktivitet av embryonale utvikling.
Forskere har lenge visst at Hedgehog signalering krever aktiviteten av et protein som kalles glattes. Dette har blitt demonstrert i dyr, fra insekter til mennesker.
De har også kjent at feil i glattes, som bare fungerer innenfor Hedgehog signalering, er ansvarlig for noen tilfeller av kreft hos mennesker - mest fremtredende en hudkreft som kalles basalcellekarsinom og en barndom kreft i hjernen kalt medulloblastom - samt noen fødsel defekter.
De har imidlertid ikke kjent hvor glattes utfører sin funksjon, og heller ikke hvor den ligger i målcellen.
Nå, gjennom en rekke studier utført i flere typer celler i kultur, og i sebrafisk og mus embryo har UCSF forskerne besvart begge spørsmålene. I prosessen har de avdekket den kritiske rollen som en cellulær komponent som til nå har vært et mysterium: en antenne-lignende struktur festet til celler som kalles primære cilium.
Den primære cilium, viser det seg, fungerer som fulcrum i en rekke akrobatiske som beveger seg mellom the Hedgehog signalet og glattes protein. Når Hedgehog har klamret seg til sin reseptor på målcellen overflate, ber den cellen å flytte glattes, som ligger i vesikler rundt cellen kjerne, til den primære cilium. Plasseringen av glattes på cilium i sin tur ber nedstrøms signalering av Hedgehog signaler inn i kjernen, der instruksjonene er utstedt.
Akkurat hvordan eller hva den primære cilium gjør for å fremme glattes aktivitet er ikke klart, sier forskerne. Imidlertid er dens involvering i prosessen en åpenbaring.
Forskere andre steder rapportert i Nature i (6 november 2003) at fjerning av de primære cilium fra celler førte til feil i nevrale mønster følge av Hedgehog signalering. Men, visste de ikke hvorfor.
"Denne studien tar to mysterier - hvordan glattes funksjoner og rolle primære cilium - og antyder en mekanisme som de er tilkoblet," sier senior forfatteren av studien, Jeremy Reiter, MD, PhD, en fyr i UCSF Program i Utviklings-og Stem Cell Biology, som er en del av UCSF Institute for Stem Cell og Tissue Biology.
Konsekvensene for medisinsk forskning, sier han, er betydelige.
Hedgehog signaler spiller en viktig rolle i å spørre embryonale og voksne stamceller til å differensiere i noen av de spesialiserte cellene som utgjør kroppens vev - slik som i hjernen, bukspyttkjertelen og huden. Den nye finne, sier Reiter, vil avansere forskerne arbeidet med å bruke signalmolekyler til direkte differensieringen av embryonale stamceller i kultur fatet, med mål om å bruke dem til å erstatte eller supplere skadet vev hos pasienter.
Oppdagelsen kan være spesielt viktig for nevrale stamcelleforskning, sier Arnold Kriegstein, MD, PhD, direktør for UCSF Institute for Stem Cell og Tissue Biology. Kriegstein, en nevral stamcelle vitenskapsmann, var ikke en forfatter på studien.
"Hedgehog signaliserer spiller en avgjørende rolle i å spørre differensiering av nevrale stamceller til ulike former av nerveceller i hjernen," sier han. "Oppdagelsen av viktigheten av cilium i Hedgehog signalering bør betydelig fremme vår forståelse av de mekanismene som er involvert," sier han.
Funnene bør drivstoff forskning på årsakene til visse misdannelser (slik som holoprosencephaly og lemmer defekter) og kreft, sier Reiter. Glattes er allerede kjent for å være en proto-onkogen, et normalt gen som, hvis mutert, er i stand til å forårsake kreft. Men dens nære engasjement med den primære cilium tyder på at sistnevnte kan også være innblandet, tyder på et mulig mål for terapi.
Bredere, sier Reiter, den primære cilium rolle i Hedgehog signalisere indikerer det er sannsynlig å fungere i andre signalveier, så vel.