Howard Hughes Medical Institute (HHMI) forskare har dechiffrerat en viktig del av regelverket kod som styr hur motoriska nervceller i ryggmärgen ansluter till specifikt mål muskler i armar och ben.
Forskarna sade att förstå denna kod kan vägleda framsteg i att återställa motorneuron funktion i människor vars ryggmärgen har skadats av trauma eller sjukdom. De studier som tyder på att koden - som innebär familjemedlemmar av transkriptionsfaktorer som kodas av Hox gener - även kunde styra inrättandet av andra ryggmärgen kretsar. Denna krets ingår interneuronen som styr motor neuron bränning mönster och sensoriska nervceller som förmedlar feedback på muskel åtgärder.
Forskargruppen, som leds av HHMI utredare Thomas M. Jessell, publicerade sina resultat i November 4, 2005, av tidskriften Cell . Jessell samarbetat på studier med HHMI forskarassistent Jeremy S. Dasen, Bonnie C. Tice och Susan Brenner-Morton, som alla är vid Columbia University . Arbetet har också finansierats av bidrag från National Institute of neurologiska sjukdomar och stroke och Projekt ALS.
Enligt Jessell hade medlemmar av Hox genfamiljen varit kända för att reglera de aspekter av hjärnans utveckling, men "få folk hade uppmärksammat det faktum att dessa gener också uttrycks i ryggmärgen." Tidigare arbete som utförs av Dasen och Jessell i samarbete med Jeh-Ping Liu, som nu vid University of Virginia, fast att vissa Hox proteiner styr differentiering av motoriska nervceller i kolumner i ryggmärgen. Dessa kolumner, som är klädd längs den främre-bakre längd ryggmärgen, form i de inledande faserna av motorneuron organisation. Den organisationen som avgör om motoriska nervceller växer till extremiteterna eller till andra mål.
Skapande av antikroppar som reagerar med alla de 21 Hox proteiner som uttrycks av ryggmärgen nervceller sladd motorn var ett viktigt tekniskt framsteg som gjort det möjligt för forskarna att knäcka koden. Med hjälp av dessa antikroppar, Dasen och kollegor pekat mönstret för uttryck av varje protein inom den uppsättning av motoriska nervceller som projektet lem muskler. "När vi hade dessa reagenser, kunde vi få högupplösta kartor av Hox uttryck som var nödvändiga för att hantera mer komplexa aspekter av Hox funktion i motorneuron diversifiering", sa Jessell.
För att ge en uppfattning om omfattningen av komplexitet, förklarade Jessell, "det finns få motorn kolumner, men ändå inom vart och ett av de kolumner som projekt till lem det finns minst femtio olika subtyper av motoriska nervceller, sk motor pooler. Vårt inledande arbete antydde att Hox kod som definierar kolumnen identitet kan också vara inblandade i upprättandet av extrem mångfald av motor pooler. "
Använda antikroppar mot Hox proteiner som definierar spinal motorneuron, Dasen och kollegor kartlagt tidpunkten och platsen för var och en av Hox proteiner som uttrycks av motoriska nervceller som projekt för att vingen i kycklingembryon. "Det blev tydligt att dessa proteiner inte slumpmässigt uttrycktes, men kom till uttryck i mycket precisa mönster som motsvarade anatomiskt definierade motorneuron pooler", sa Jessell.
Dasen funktionella analys visade en Hox kodning hierarki. "Han fann att Hox proteiner involverade i poolen identiteten skiljer sig från de som är inblandade i kolumn identitet", säger Jessell. "Så från dessa data, började tanken växa fram att inom kromosomala Hox kluster, är några Hox proteiner tillägnad breda aspekter av motoriska neuron differentiering, och andra till finare aspekterna av diversifiering slutändan, vad utkristalliserats ur dessa experiment var en kod. - - en organiserad relation mellan Hox proteiner, deras kromosomala organisation och differentiering och anslutning av motor neuron pooler, "sade han.
Jessell sade denna kod ser ut att styra tre nivåer av motorneuron organisation: de kolumner organisation som ser till att motoriska nervceller projekt i extremiteten, divisions organisation av motoriska nervceller som avgör om motoriska nervceller projekt för att musklerna i rygg eller ventrala halvor av extremiteten , och slutligen motorneuronen poolen identitet som styr muskler mål på varje uppsättning av motoriska nervceller. I en viktig rad experiment visade Dasen att förändringar i Hox uttryck mönster i specifika nervceller resulterade i förändringar i motorneuron identitet, och i deras anslutning till muskler mål.