Verstoring van de normale interactie tussen de genen PRODH en COMT draagt rechtstreeks bij aan de belangrijkste symptomen van schizofrenie door verstoring van het evenwicht van de hersenen chemische glutamaat en dopamine, volgens een groep onderzoekers die een wetenschapper bevat nu bij St. Jude Children's Research Hospital .
De onderzoekers ontwikkelden een model van schizofrenie die een manier te bestuderen en te begrijpen hoe het verlies van zowel PRODH en COMT-gen-activiteit draagt bij aan de symptomen van schizofrenie biedt.
De inzichten die zij in de ziekte die zijn opgedaan met dit model zijn van belang omdat het verlies van het PRODH gen zorgt ervoor dat de onbalans in de niveaus van zowel glutamaat en dopamine, en deze onevenwichtigheid draagt rechtstreeks bij aan de symptomen van schizofrenie, volgens Stanislav Zakharenko, MD, PhD , een assistent-lid van het departement Ontwikkelings-Neurobiologie aan de St. Jude.
Het team onderzocht de rol van PRODH en COMT, omdat deze genen bevinden zich in de Q11 gebied van humaan chromosoom 22. Eerder werk van andere wetenschappers toonde aan dat een mutatie in deze regio - het 22q11 microdeletie - is een van de belangrijkste risicofactoren voor het ontwikkelen van schizofrenie.
De studie bevindingen gekoppeld veranderingen gezien op moleculair niveau direct om de symptomen van schizofrenie gezien bij mensen, zei Zakharenko, die is een co-auteur van een rapport over dit werk dat verschijnt in het 15 november nummer van Nature Neuroscience. Het werk werd voltooid door Zakharenko en zijn collega's van Columbia University (New York), Rockefeller University (New York) en de Universiteit van Utrecht (Nederland). Zakharenko blijft zijn werk over de moleculaire oorzaken van schizofrenie bij St. Jude.
De belangrijkste bevinding in de huidige studie was dat de modellen van PRODH tekort had COMT-activiteit steeg in de frontale cortex van de hersenen. "Dit kan een reactie op de verhoogde dopamine-activiteit wordt veroorzaakt door een tekort PRODH weerspiegelen," Zakharenko gezegd. "En het toont aan dat wanneer PRODH verloren gaat, het extra verlies van COMT te wijten aan het 22q11 mutatie kunnen de symptomen van schizofrenie verergeren doordat dopamine levels te stijgen." De prefrontale cortex is het deel van de hersenen betrokken bij complexe cognitieve functioneren (bijvoorbeeld denken en redeneren).
In hetzelfde nummer van Nature Neuroscience, een andere groep van onderzoekers meldt dat hun studie van adolescenten met het 22q11 deletie toonde aan dat lage activiteit van COMT is een risicofactor voor het verlies van het volume van het deel van de hersenen genaamd de prefrontale cortex, en dat dit dezelfde mutatie zet ook jongeren een verhoogd risico op het ontwikkelen van psychotische symptomen.
Met behulp van hun model van schizofrenie, Zakharenko en zijn collega's voor het eerst ontdekt dat het verlies van PRODH functie direct hyperactiviteit van de zenuwen die gebruik maken van glutamaat aan andere zenuwen in de hersenen het signaal veroorzaakt. Vervolgens vonden ze dat verstoring van PRODH gen-activiteit zorgt ervoor dat de opregulatie van het COMT-gen, dat codeert voor het enzym dat dopamine afbreekt. Opregulatie is de toename van de snelheid waarmee een gen is gedecodeerd, zodat het eiwit dat codes voor kan worden vervaardigd door de cel.
Voorafgaand onderzoek had al aangetoond dat PRODH een enzym dat afbreekt proline, een aminozuur dat de werking van glutamaat op de meeste zenuwen in de hersenen nabootst maakt. Wanneer PRODH activiteit laag is, proline hoog zijn, waardoor een overmaat van de prikkelende activiteit die leidt tot de algemene overgevoeligheid van zenuwcellen op stimulatie die kunnen bijdragen aan een aantal schizofrenie symptomen. "Ons model van schizofrenie was bijzonder nuttig, omdat het ontbrak slechts een deel van PRODH gen, zodat het niveau van de proline steeg tot ongeveer dat gezien bij personen met schizofrenie, 'Zakharenko gezegd.
Hoewel de dopamine en glutamaat systemen verdacht werden afzonderlijk bijdragen aan de ontwikkeling van schizofrenie, had onderzoekers niet gevonden een duidelijk verband tussen hen, volgens de Zakharenko. Echter, de huidige studie toont duidelijk aan deze verbinding. In het bijzonder wanneer PRODH activiteit laag is, proline niveaus hoog zijn, en er is teveel in dopamine activiteit, zei hij. De daaropvolgende stijging van de COMT compenseert de verhoogde afgifte van deze dopamine veroorzaakt door PRODH deficiëntie. "Deze vondst laat zien waarom het verlies van COMT-activiteit is gekoppeld aan de symptomen van schizofrenie", Zakharenko gezegd.
De studie toonde ook aan waarom patiënten met schizofrenie die ook het 22q11 microdeletie zijn vooral benadeeld. "COMT opregulatie lijkt te zijn een reactie dat het niveau van dopamine signalering weer normaal brengt," zei Zakharenko. "Dus patiënten met het 22q11 microdeletie niet in staat zijn om voor hun PRODH tekort te compenseren door opregulerende COMT."