La Rottura dell'interazione normale fra i geni PRODH e COMT contribuisce direttamente ai sintomi importanti della schizofrenia rovesciando il bilanciamento dei prodotti chimici glutammato e dopamina del cervello, secondo un gruppo di ricercatori che ora include uno scienziato all'Ospedale della Ricerca dei Bambini della St Jude.
I ricercatori hanno sviluppato un modello della schizofrenia che fornisce un modo studiare e capire come la perdita sia attività di gene di COMT che di PRODH contribuisce ai sintomi della schizofrenia.
Le comprensioni che hanno guadagnato nella malattia con questo modello sono importanti perché la perdita del gene di PRODH causa lo squilibrio nei livelli sia di glutammato che di dopamina; e questo squilibrio contribuisce direttamente ai sintomi della schizofrenia, secondo Stanislav Zakharenko, MD, il PhD, un membro di aiuto del Dipartimento della Neurobiologia Inerente Allo Sviluppo alla St Jude.
Il gruppo hanno studiato i ruoli di PRODH e COMT perché questi geni sono situati nella regione q11 di cromosoma umano 22. Il lavoro precedente da altri scienziati ha mostrato quello una mutazione in questa regione--il microdeletion 22q11--è uno dei fattori di rischio principali per la schizofrenia di sviluppo.
I risultati dello studio hanno collegato i cambiamenti veduti al livello molecolare direttamente ai sintomi della schizofrenia veduti in esseri umani, hanno detto Zakharenko, che è un co-author di un rapporto su questo lavoro che compare nell'emissione del 15 novembre della Neuroscienza della Natura. I lavori sono stati ultimati da Zakharenko e dai suoi colleghi alla Columbia University (New York), alla Rockefeller University (New York) ed all'Università di Utrecht (Paesi Bassi). Zakharenko sta continuando il suo lavoro sulle cause molecolari della schizofrenia alla St Jude.
L'individuazione chiave nello studio corrente era che i modelli della carenza di PRODH avevano aumentato l'attività di COMT nella corteccia frontale del cervello. “Questo potrebbe riflettere una risposta all'attività aumentata della dopamina causata dalla carenza di PRODH,„ Zakharenko ha detto. “Ed indica che quando PRODH è perso, la perdita supplementare di COMT dovuto la mutazione 22q11 può peggiorare i sintomi della schizofrenia permettendo che i livelli della dopamina aumentino.„ La corteccia prefrontale è la parte del cervello in questione nel funzionamento conoscitivo complesso (per esempio, pensare e ragionare).
Nella stessa emissione della Neuroscienza della Natura, un altro gruppo di ricercatori riferisce che il loro studio degli adolescenti con l'eliminazione 22q11 ha mostrato che quello di poca attività di COMT è un fattore di rischio per perdita di volume della parte del cervello chiamato la corteccia prefrontale; e che questa stessa mutazione egualmente mette gli adolescenti a rischio di sviluppare i sintomi psicotici.
Facendo Uso del loro modello della schizofrenia, Zakharenko ed i colleghi in primo luogo hanno scoperto che la perdita di funzione di PRODH direttamente causa l'iperattività dei nervi che usano il glutammato per segnalare altri nervi nel cervello. Dopo, hanno trovato che la rottura di attività di gene di PRODH causa il upregulation del gene di COMT, che codifica per l'enzima che riparte la dopamina. Upregulation è l'aumento nella tariffa a cui un gene è decodificato in modo dalla proteina che codifica per può essere fabbricata dalla cella.
La ricerca Priore già aveva indicato che PRODH prepara un enzima che riparte la prolina, un amminoacido che imita l'atto di glutammato sulla maggior parte dei nervi nel cervello. Quando l'attività di PRODH è bassa, i livelli elevati della prolina sono, creando un eccesso di attività eccitante che piombo all'ipersensibilità globale delle cellule nervose allo stimolo che potrebbe contribuire ad alcuni sintomi della schizofrenia. “Il Nostro modello della schizofrenia era particolarmente utile perché mancava soltanto di una parte del gene di PRODH, in modo dal livello di prolina è aumentato approssimativamente a quello veduto in persone con la schizofrenia,„ Zakharenko ha detto.
Sebbene i sistemi del glutammato e della dopamina siano sospettati per contribuire esclusivamente allo sviluppo della schizofrenia, i ricercatori non avevano trovato una chiara connessione fra loro, secondo Zakharenko. Tuttavia, lo studio presente mostra chiaramente questa connessione. Specificamente, quando l'attività di PRODH è bassa, i livelli elevati della prolina sono e c'è in eccesso nell'attività della dopamina, ha detto. L'aumento successivo in COMT compensa la versione aumentata di questa dopamina causata dalla carenza di PRODH. “Questo che trova mostra perché la perdita di attività di COMT è collegata ai sintomi della schizofrenia,„ Zakharenko ha detto.
Lo studio anche indicato perché i pazienti con la schizofrenia che egualmente hanno il microdeletion 22q11 sono particolarmente svantaggiati. “Il upregulation di COMT sembra essere una risposta che porta il livello di segnalazione della dopamina di nuovo al normale,„ Zakharenko ha detto. “Così i pazienti con il microdeletion 22q11 non possono compensare la loro carenza di PRODH upregulating COMT.„