O Rompimento da interacção normal entre os genes PRODH e COMT contribui directamente aos sintomas principais da esquizofrenia virando o balanço dos produtos químicos glutamato e dopamina do cérebro, de acordo com um grupo de investigador que inclua um cientista agora no Hospital da Pesquisa das Crianças do St. Jude.
Os investigador desenvolveram um modelo da esquizofrenia que fornece uma maneira de estudar e compreender como a perda actividade de gene de PRODH e de COMT contribui aos sintomas da esquizofrenia.
As introspecções que ganharam na doença com este modelo são importantes porque a perda do gene de PRODH causa o desequilíbrio nos níveis de glutamato e de dopamina; e este desequilíbrio contribui directamente aos sintomas da esquizofrenia, de acordo com Stanislav Zakharenko, DM, PhD, um membro assistente do Departamento da Neurobiologia Desenvolvente em St. Jude.
A equipe investigaram os papéis de PRODH e COMT porque estes genes são ficados situados na região q11 do cromossoma humano 22. Os Trabalhos anteriores por outros cientistas mostraram a isso uma mutação nesta região--o microdeletion 22q11--é um dos factores de risco principais para a esquizofrenia tornando-se.
Os resultados do estudo ligaram as mudanças consideradas a nível molecular directamente aos sintomas da esquizofrenia considerados nos seres humanos, disseram Zakharenko, que é um co-autor de um relatório neste trabalho que aparece na introdução do 15 de novembro da Neurociência da Natureza. O trabalho foi terminado por Zakharenko e por seus colegas na Universidade de Columbia (New York), na Universidade de Rockefeller (New York) e na Universidade de Utrecht (os Países Baixos). Zakharenko está continuando seu trabalho nas causas moleculars da esquizofrenia em St. Jude.
Encontrar chave no estudo actual era que os modelos da deficiência de PRODH tinham aumentado a actividade de COMT no córtice frontal do cérebro. “Isto pôde reflectir uma resposta à actividade aumentada da dopamina causada pela deficiência de PRODH,” Zakharenko disse. “E mostra que quando PRODH é perdido, a perda adicional de COMT devido à mutação 22q11 pode agravar os sintomas da esquizofrenia permitindo que os níveis da dopamina aumentem.” O córtice pré-frontal é a parte do cérebro envolvido no funcionamento cognitivo complexo (por exemplo, pensamento e raciocínio).
Na mesma introdução da Neurociência da Natureza, um outro grupo de investigador relata que seu estudo dos adolescentes com o supressão 22q11 mostrou que a baixa actividade de COMT é um factor de risco para a perda de volume da parte do cérebro chamado o córtice pré-frontal; e que esta mesma mutação igualmente põe adolescentes em risco de desenvolver sintomas dementes.
Usando seu modelo da esquizofrenia, Zakharenko e os colegas descobriram primeiramente que a perda de função de PRODH causa directamente a hiperactividade dos nervos que usam o glutamato para sinalizar outros nervos no cérebro. Em Seguida, encontraram que o rompimento da actividade de gene de PRODH causa o upregulation do gene de COMT, que codifica para a enzima que divide a dopamina. Upregulation é o aumento na taxa em que um gene é descodificado assim que a proteína que codifica para pode ser manufacturado pela pilha.
A pesquisa Prévia tinha mostrado já que PRODH faz uma enzima que dividisse o proline, um ácido aminado que imitasse a acção do glutamato na maioria de nervos no cérebro. Quando a actividade de PRODH é baixa, os níveis do proline são altos, criando um excesso de actividade excitatory que conduz à hipersensibilidade total de pilhas de nervo à estimulação que pôde contribuir a alguns sintomas da esquizofrenia. “Nosso modelo da esquizofrenia era particularmente útil porque faltou somente uma parte do gene de PRODH, assim que o nível de proline aumentou aproximadamente àquele considerado nos indivíduos com esquizofrenia,” Zakharenko disse.
Embora os sistemas da dopamina e do glutamato fossem suspeitados para contribuir separada à revelação da esquizofrenia, os pesquisadores não tinham encontrado uma conexão clara entre eles, de acordo com Zakharenko. Contudo, o estudo actual mostra claramente esta conexão. Especificamente, quando a actividade de PRODH é baixa, os níveis do proline são altos, e há adicional na actividade da dopamina, disse. O aumento subseqüente em COMT compensa a liberação aumentada desta dopamina causada pela deficiência de PRODH. “Isto que encontra mostra porque a perda de actividade de COMT é ligada aos sintomas da esquizofrenia,” Zakharenko disse.
O estudo igualmente mostrado porque os pacientes com esquizofrenia que igualmente têm o microdeletion 22q11 são especialmente desfavorecidos. De “o upregulation COMT parece ser uma resposta que traga o nível de sinalização da dopamina de volta ao normal,” Zakharenko disse. “Assim os pacientes com o microdeletion 22q11 são incapazes de compensar sua deficiência de PRODH upregulating COMT.”