Söndring av det normalaväxelverkan mellan generna PRODH och COMT bidrar direkt till ha som huvudämne tecken av schizofreni, genom att förarga balansera av hjärnkemikalieerna glutamat och dopamine, enligt en grupp av utredare som inkluderar en forskare nu på Barns för St. Jude Sjukhuset för Forskning.
Utredarna framkallade en modellera av schizofreni, som ger a långt till studien, och förstår hur förlusten av både PRODH- och COMT-genaktivitet bidrar till tecknen av schizofreni.
Inblickarna som de nådde in i sjukdomen med detta, modellerar är viktiga, därför att förlusten av PRODH-genen orsakar obalansen i jämnar av både glutamat och dopamine; och denna obalans bidrar direkt till tecknen av schizofreni, enligt Stanislav Zakharenko, MD, PhD, en assistentmedlem av Avdelningen av Utvecklings- Neurobiology på St. Jude.
Laget utforskade rollerna av PRODH och COMT, därför att dessa gener lokaliseras i regionen q11 av människakromosom 22. Föregående arbete av andra forskare visade det en mutation i denna region--microdeletionen 22q11--är en av ha som huvudämne riskerar dela upp i faktorer för framkallande schizofreni.
Studie rön anknöt ändringar som sågs på det molekylärt, jämnar direkt till tecken av schizofreni som hos människor sågs, sade Zakharenko, som är enförfattare av en rapport på detta arbete, som visas i November 15 utfärdar av NaturNeuroscience. Arbetet avslutades av Zakharenko och hans kollegor på den Columbia Universitetar (New York), den Rockefeller Universitetar (New York) och Universitetar av Utrecht (Nederländerna). Zakharenko fortsätter hans arbete på det molekylärt orsakar av schizofreni på St. Jude.
Nyckel- finna i strömstudien var att modellerar av PRODH-brist hade ökat COMT-aktivitet i den frontal cortexen av hjärnan. ”Reflekterar Denna styrka ett svar till den ökande dopamineaktiviteten som orsakas av PRODH-brist,”, sade Zakharenko. ”Och den visar att, när PRODH är borttappad, den extra förlusten av COMT tack vare som mutationen 22q11 kan försämra tecknen av schizofreni genom att låta dopamine jämnar till löneförhöjningen.”, Den prefrontal cortexen är delen av hjärnan som är involverad i komplext kognitivt fungera (e.g. och tänkande och resonera).
I samma utfärda av NaturNeuroscience, en annan grupp av utredare anmäler att deras studie av tonåringar med raderingen 22q11 visade att låg aktivitet av COMT är en riskera dela upp i faktorer för förlust av volym av delen av hjärnan som kallas den prefrontal cortexen; och, att denna samma mutation sätter också, riskerar tonåringar på för framkallning av psykotiska tecken.
Att Använda som är deras modellerar av schizofreni, Zakharenko, och kollegor upptäckte först att förlusten av PRODH fungerar orsakar direkt hyperactivity av nerver som använder glutamat för att signalera andra nerver i hjärnan. Därefter grundar de att söndring av PRODH-genaktivitet orsakar upregulationen av COMT-genen, som kodar för enzymet, som avbrott besegrar dopamine. Upregulation är förhöjningen i klassa som en gen avkodas på, så proteinet som den kodifierar för, kan tillverkas av cellen.
Föregående forskning hade redan visat att PRODH gör ett enzym, som avbrott besegrar prolinen, en amino syra som efterapar handlingen av glutamat på mest ger mod i hjärnan. När PRODH-aktivitet är låg, jämnar prolinen är kicken som skapar en överskotts av excitatory aktivitet som leder till total- hypersensitivity av nervceller till stimulansen som kan bidrar till några schizofrenitecken. ”Vårt modellera av schizofreni var bestämt användbart, därför att den saknade endast en del av PRODH-genen, så det jämnt av prolineron till ungefärligt det som ses i individer med schizofreni,”, sade Zakharenko.
Även Om dopamine- och glutamatsystem misstänktes för att bidra separat till utvecklingen av schizofreni, hade forskare inte funnit en klar anslutning dem emellan, enligt Zakharenko. Emellertid visar den närvarande studien klart denna anslutning. Specifikt när PRODH-aktivitet är låg, jämnar prolinen är kicken, och det finns överskott i dopamineaktivitet, sade han. Den följande förhöjningen i COMT kompenserar för den ökande frigöraren av denna dopamine som orsakas av PRODH-brist. ”Visar Detta som finner, därför förlust av COMT-aktivitet anknytas till tecken av schizofreni,” Zakharenko sade.
Studien som visas också därför tålmodig med schizofreni, som har också microdeletionen 22q11 missgynnas speciellt. ”Verkar COMT-upregulationen att vara ett svar, som kommer med det jämnt av dopaminesignalerandebaksida till det normala,” Zakharenko sade. ”Så är tålmodig med microdeletionen 22q11 oförmögna att kompensera för deras PRODH-brist, vid upregulating av COMT.”,