Volgorde verschillen in minder dan 0,2% van de 3-miljard-base menselijk genoom een cruciale rol spelen in een verbijsterende verscheidenheid van menselijke ziekten. Onderzoekers van het Wellcome Trust Sanger Institute en de universiteit van Cambridge, Cambridge Instituut voor Medisch Onderzoek , samen met internationale collega's verslag in PLoS Genetics hun gedetailleerde kaarten van de verschillen betrokken bij de ziekte evenals genen die onveranderd zijn in de recente geschiedenis van de mensheid.
De Major Histocompatibility Complex (MHC) bestaat uit honderden genen op menselijk chromosoom 6 die belangrijk zijn in de meeste auto-immuunziekten, wanneer onze biologische afweer zetten op onze eigen systemen. De MHC heeft de belangrijke rol bij type 1 diabetes en reumatoïde artritis. De MHC is ook cruciaal in reactie op infectie, zoals malaria en aids.
Genen in de MHC kan dramatisch verschillen tussen mensen, en de verschillen tussen ons van invloed op de medische gebeurtenissen net zo divers als weefsel transplantaat afstoting, artritis, astma en ziekteresistentie. Een gedetailleerde studie van deze regio in verschillende mensen zal licht werpen op welke genen het belangrijkst zijn.
"We analyseerden de gehele MHC regio in detail uit drie personen die verschillende vatbaarheid voor ziekten gedragen", legt dr. Stephan Beck, leider van het team van de Wellcome Trust Sanger Institute. Belangrijke verschillen werden vervolgens geanalyseerd verder in een veel grotere populatie van 140 DNA-monsters.
"Binnen de zee van meer dan 20.000 sequence verschillen tussen de 4 miljoen MHC bases, hebben we een eiland van stabiliteit gevonden," vervolgt Dr Beck. "Een gebied van 160.000 basen die up is tot 200 keer minder variant tussen de chromosomen delen deel uitmaken van dezelfde HLA-type, wat suggereert deze mensen waarschijnlijk een gemeenschappelijke voorouder delen zo recent als 50.000 jaar geleden."
Wisselen van voorouderlijke sequentie blokken is een potentieel mechanisme (identiteit-door-afkomst), waarbij bepaalde combinaties van genen, die vermoedelijk hebben bevorderd immunologische voordeel (bijvoorbeeld weerstand tegen besmettelijke ziekten), kunnen verspreid over haplotypes en populaties.
Professor John Trowsdale, bij de afdeling Pathologie van de Universiteit van Cambridge, zei: "De regio, de zogenaamde DR-DQ, waar we dit eiland van stabiliteit is een van de meest variabele in ons genoom, maar bij sommige mensen is ' vaste '. Wij stellen voor dat voorouderlijke DR-DQ blokken zijn geschud in verschillende MHC achtergronden en vervolgens uitgebreid in de frequentie in Europese populaties.
"Deze 'vaste' haplotypes zou dan hebben uitgebreid, omdat ze beschermd zijn tegen ziektes en infecties. We hopen aan te tonen, in verdere studies, of dit stabiele regio was een sleutel tot ziekteresistentie in ons recente verleden. "
De studie verder beschreven meer dan 300 aminozuur veranderende varianten in gensequenties. Deze varianten zijn sterke kandidaten voor functionele studies om de rol van de variatie in MHC-geassocieerde ziekte te begrijpen.
Auto-immuun ziekte treft ongeveer 3 miljoen mensen in het Verenigd Koninkrijk. De drie haplotypes hier bestudeerde verschillende gevoeligheden display om ziekten zoals type 1 diabetes, myasthenia gravis en multiple sclerose.
Voor enkele veel voorkomende auto-immuunziekten van de MHC levert veruit de grootste genetische bijdrage van een enkel chromosoom regio. Bijvoorbeeld, de MHC goed voor ten minste 30% van de familiale aggregatie bij type 1 diabetes en reumatoïde artritis.
"Data gegenereerd door projecten als de MHC Haplotype Project zal worden opgenomen in de onlangs aangekondigde Wellcome Trust Case-Control Consortium," aldus professor John Todd, hoogleraar Medische Genetica van de Cambridge Instituut voor Medisch Onderzoek, "en de WTCCC zoektocht naar de genetische wegwijzers voor acht veel voorkomende ziekten wordt versneld door de nieuwe markers hier gemeld. Op een steeds sneller tempo, ontwikkelen we de nodige instrumenten en monstercollecties om een echt verschil maken voor de studie, diagnose en, naar wij hopen, de behandeling van ziekten zoals tuberculose, hart-en vaatziekten, diabetes en reumatoïde artritis te maken. "