科學家們已經確定了端粒酶的關鍵一環的詳細結構

科學家們已經確定了端粒酶的關鍵一環，絕大多數人類癌症的一個重要因素的詳細結構。了解蛋白質的物理形狀導致的行為不朽細胞如何更好地理解 - 而且應該有助於科學家設計廣泛有效的抗癌藥物。

到現在為止，有關的酶的詳細結構信息的缺乏阻礙了發展代理商抑制的進展，霍華德休斯醫學研究所主席托馬斯R ·切赫，他的實驗室是研究人員說，發表在他們的研究結果自然結構和分子生物學。在科羅拉多大學博爾德分校 ，領導了這項研究，與同事史蒂文A雅各布和Elaine R. Podell進行的。

癌症研究人員長期以來都在尋找一種方法來制服端粒酶，這種酶的過度活動的多達 90％的人類腫瘤中存在未檢查的的增長作出貢獻。這種酶是至關重要的一些快速分裂的細胞 - 如在胚胎發育的 - 它延伸端粒，高度重複的DNA區域在染色體的末端。在大多數健康的成年人細胞中，端​​粒酶是關閉，端粒在細胞分裂過程中慢慢收縮 - 一個正常的過程，有助於限制細胞的壽命。然而，癌細胞通常會找到一個方法來轉端粒酶上，實現了一個危險的不朽。

“切赫解釋說，”端粒複製再次要求為致癌進行。 “這是一種在癌症發展的重要一步，這讓很多利息治療，因為它是一個目標，可能會影響的多種癌症。”

端粒酶抑製劑已在臨床上的發展多年，但切赫說，進展一直緩慢。 “抗端粒酶化療的發展一直質疑的事實，有沒有思考這個問題的結構基礎，”他說。 “有沒有這種蛋白質的任何部分看起來像在任何細節的圖片。”

許多實驗室一直致力於發展該圖片，但任務已被證明具有挑戰性。這是因為酶往往聚集在一起，一旦細胞外，防止形成有序的晶體結構研究的必要。切赫的實驗室和其他科學家曾試圖簡化事項，由結晶的蛋白質的一部分，但是，他們選擇的細分成群一起作為整個酶一樣頑固。

雅各布，一個達蒙 Runyon癌症研究基金會研究員在切赫的實驗室和論文的第一作者，開發出一種新的方法。隨著細菌的幫助和一種蛋白質，它會發出綠色熒光光，雅各布隨機篩選，將給予成功的結構分析成千上萬的酶的片段。他的策略，利用熒光蛋白聚集在一起的多個副本時，熒光淬滅，或熄滅。因此，雅各布工程菌生產融合熒光蛋白端粒酶片段。由於端粒酶的碎片聚集在一起會拖 - 淬火 - 熒光蛋白及其相關雅各布知道，任何明亮的綠色菌落生產的蛋白質碎片，仍然免費。罕見的殖民地，將作進一步的分析的最佳人選。

從各種生物體，雅各布端粒酶的片段進行這些實驗和發現，只有從四膜蟲的片段 - 在其中首次發現端粒酶的單細胞有機體 - 的工作。研究人員命名為內完成酶的蛋白片段“端粒酶必不可少的N -末端”（TEN）的參考其位置的域，。它拍了幾張生化技巧，但最終雅各布結晶的蛋白質片段，並分析它使用X射線衍射。

最後，研究人員能夠獲得一個非常詳細的三維地圖，闡明十大領域內的每個單個原子的位置。他們的研究顯示，十年的特點是在其表面的深溝。 “但是，”切赫說，“沒有蛋白的晶體結構及其相關合作夥伴是不是非常豐富。”讓球隊繼續做進一步的分析。

端粒酶已搶染色體年底，以延長它，切赫說，科學家以前曾決定，他的實驗室現在研究的蛋白質區域可能包含了必要的“錨網站。”事實上，十大領域能夠握在試管中的端粒DNA，和研究者提出了一系列域內的單一的氨基酸變化時，他們發現，這三個嚴重影響了染色體末端的約束力。 “橫空出世，溝槽內一字排開，”切赫說。

科學家們發現，這些相同的突變取消端粒酶延長端粒的能力，表明凹槽重要的是積極的端粒酶。

“切克說，”我們現在有一個詳細的圖片端粒酶的一部分，形成這個錨的網站，並在事實上已經確定了凹槽內的蛋白質，是什麼是真正的染色體結束。非常尖端的染色體必須保持自由，以允許訪問的網站上的直接延伸端粒的酶，切赫指出，所以錨現場附近的DNA分子固定，稍接近其中心。

切赫是樂觀地認為，十大領域的新畫像，將加快發展作為化療藥物的端粒酶抑製劑。 “一個分子，將在該槽坐 - 即使它遠離活動現場 - 看起來將完全取消端粒酶的工作能力。”他說，這擴大了藥物設計的可能性。 “，而不是一個活躍的網站抑製劑，你可以屏幕為 10個域抑製劑。”

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