De ontdekking in gistcellen van een genetische netwerk dat beschermt tegen dodelijke DNA-schade is een eerste stap in de creatie van een database van ziekte-veroorzakende combinaties van gemuteerde menselijke genen, aldus onderzoekers van de Johns Hopkins University School of Medicine onder leiding van Jef. D. Boeke, Ph.D.
In een rapport in de 10 maart kwestie van Cel , het team Hopkins beschreef een genetische netwerk dat nodig is voor het waarborgen van genomische stabiliteit in gist. In deze studie ook geïdentificeerd eerder opgenomen genen cruciaal voor het behoud van DNA-integriteit en nieuwe functies voor bekende genen.
"Veel van de menselijke ziekten worden veroorzaakt door meerdere genen mutaties die zijn moeilijk te identificeren," zegt Boeke, die is een professor in de moleculaire biologie en genetica en directeur van de High Throughput Biologie Center op de Hopkins School of Medicine.
De gistcel is een uitstekend model voor dit soort onderzoek, omdat 25 procent van de menselijke ziektegenen zijn ook gevonden in gist, aldus Boeke. Daarom kan de ontdekking van dit netwerk van genen helpen om mutaties waarvan het gecombineerde schadelijke effecten veroorzaken ziekten bij de mens, zoals kanker en neurodegeneratie, maar ook ouder worden te identificeren.
"De interacties ontdekten we in gist kan ook helpen onderzoekers kiezen de menselijke versies van deze genen geschikt als targets voor de ontwikkeling van nieuwe, meer gerichte en minder toxisch kankertherapieën, 'Boeke gezegd.
Het doel van de Hopkins studie was om paren te identificeren van de genen die, terwijl andere, overbodige rollen spelen in het bestuur van genomische integriteit in gistcellen, in te vullen voor elkaar wanneer een van de genen gemuteerd is of verwijderd. Dit ontslag ervoor te zorgen dat elke taak in het netwerk van biochemische reacties voor DNA-stabiliteit bereikt is, Boeke opgemerkt.
Op basis van de gegevens uit dit onderzoek, de onderzoekers waren in staat om de genen voor de stabiliteit van gist DNA in 16 modules, of mini-paden van genen, op basis van deze genetische interacties, die worden genoemd synthetische fitness of dodelijkheid interacties te scheiden. Synthetische dodelijkheid is een verschijnsel waarbij twee mutaties die niet individueel dodelijk veroorzaken celdood wanneer het wordt gecombineerd. Met name de Hopkins team identificeerde 4.956 interacties tussen 875 genen die betrokken zijn bij DNA-herstel, DNA-replicatie, de stopzetting van replicatie en celcyclusprogressie door "checkpoints" zodat beschadigd DNA kan repareren ondergaan, en reacties op oxidatieve stress nodig zijn voor het verminderen van de intracellulaire niveaus van zeer reactieve moleculen die zich binden aan DNA en schade.
De gist heeft ongeveer 6000 genen, waarvan er ongeveer 1.000 zijn essentieel om te overleven en 5000 niet zijn, Boeke gezegd. In het bijzonder, 1.000 van de 5.000 niet-essentiële genen zijn belangrijk genoeg zodat de gist langzaam groeit indien een van hen afwezig is. En een van de 4000 andere genen kunnen worden verwijderd uit de cel zonder zich te bemoeien met de groei van de cel.
Een belangrijk doel van de Hopkins-team is om te bepalen welke van de niet-essentiële genen met elkaar omgaan, zegt Boeke. Al deze paarsgewijze combinaties van de 5.000 niet-essentiële genen in de gist genoom zou ongeveer 25 miljoen tests nodig hebben, voegde hij eraan toe. In de huidige studie werden 74 genen getest in paarsgewijs combinatie met de 5000 niet-essentiële genen, een prestatie die ongeveer gelijk is aan 370.000 gen-pair tests.