Un farmaco comunemente prescritti pressione sanguigna può fornire il primo raggio di speranza nel prevenire complicanze potenzialmente mortale della sindrome di Marfan, una malattia genetica che indebolisce il trabecolato strutturale dei vasi sanguigni.
Persone che hanno la sindrome di Marfan hanno un alto rischio di sviluppo di aneurisma aortico, che può portare alla rottura dell'arteria più grande del cuore, causando la morte improvvisa.
In studi pubblicati sulla rivista Science, Howard Hughes Medical Institute ricercatori della Johns Hopkins University School of Medicine hanno dimostrato nei topi che losartan di droga, che è prodotto da Merck e venduti con il marchio Cozaar, può prevenire la progressione della sindrome di Marfan e può anche ripristinare la normale architettura il muro dell'aorta.
Sindrome di Marfan è una malattia del tessuto connettivo che colpisce uno in 5.000 persone. Sintomi comprendono la crescita eccessiva di ossa lunghe, lussazione della lente, enfisema, ispessimento e disfunzione della valvola mitrale del cuore e dell'aneurisma aortico con predisposizione per primo rottura vascolare e morte improvvisa.
Losartan attenua lo sviluppo di aneurisma aortico abbassando l'attività di una molecola developmental pervasiva chiamata beta di fattore di crescita trasformante. In un cambiamento di mare nel pensare le origini della malattia, alcuni ricercatori hanno recentemente scoperto che beta di fattore di crescita trasformante - non semplicemente un difetto in una proteina strutturale - è probabilmente responsabile catastrofico difetti dello sviluppo della sindrome.
"Questa è la prima terapia per la sindrome di Marfan era a carico di uno sforzo sistematico per delucidare la patogenesi della malattia," ha detto l'autore dello studio, Harry C. Dietz, un investigatore di Howard Hughes Medical Institute alla Johns Hopkins senior. "Penso che questo è un raro esempio dove le cose vissero fino alla promessa che è stata espressa all'avvio del progetto genoma umano: se possiamo identificare i geni responsabili di una malattia, allora ci sarà scoprire imprevisti meccanismi dietro la malattia e di essere in una posizione migliore per progettazione di strategie terapeutiche per razionale."
Sulla base di dati presentati nello studio pubblicato in scienza e presentazioni che Dietz ha reso gli scienziati presso istituti nazionali of Health (NIH), NIH sta progettando di lanciare un trial clinico multicentrico per valutare se losartan potrebbe essere usato per prevenire l'aneurisma aortico in bambini con sindrome di Marfan. La sperimentazione clinica sarà coordinato dalla rete cuore pediatrica, che è stato istituito dal National Heart, Lung e sangue Istituto nel 2001 per migliorare i risultati e la qualità della vita in bambini che acquisire o sono nati con malattie cardiache. Reclutamento dei pazienti può iniziare entro la fine dell'estate 2006, Dietz ha detto.
Anche se gli studi clinici deciderà in definitiva la sicurezza e l'efficacia del trattamento losartan per i pazienti con sindrome di Marfan, Dietz ha detto record della pista lunga del farmaco, come un anti-ipertensivo lui dà motivo di ottimismo. "Questo farmaco ha un profilo di tolleranza eccezionali. È uno dei farmaci 'go-to' quando la gente non tollerano altri farmaci anti-ipertensivi. "E ha ricevuto approvazione della Food and Drug Administration per l'uso nei bambini, ha detto.
Nel 1991, Dietz e dei suoi colleghi fatto un passo avanti significativo quando hanno mostrato che le mutazioni del gene fibrillina 1 causano la sindrome di Marfan. Fibrillina-1 è una proteina che è richiesta durante lo sviluppo per rendere le fibre elastiche in una gamma di tessuti in tutto il corpo.
Ma il motivo di celebrazione fu relativamente breve vissuto, come ricercatori presto resi conto che la terapia per una malattia sistemica del tessuto connettivo, come la sindrome di Marfan, sarebbe davvero una sfida difficile.
"Dopo quella scoperta," Dietz, ha ricordato, "le cose iniziarono a guardare molto pessimista quasi immediatamente. Poiché fibrillina-1 era una proteina strutturale - e molto importante durante lo sviluppo - c'era un suggerimento che persone con sindrome di Marfan nascono senza un quoziente corretta o la qualità delle fibre elastiche. Così questo davvero suggerito che alla nascita, qualcuno con la sindrome di Marfan ha già un aerobi predisposizione per il fallimento di tessuto più tardi nella vita. Per dirla un altro modo, persone con Marfan mai fatto abbastanza delle fibre elastiche che potevano fare solo durante l'embriogenesi."
Negli anni novanta, alcuni ricercatori, come Dietz sapevano capire un modo per compensare la mancanza di fibre elastiche - in particolare durante il primo sviluppo - è stata una sfida che medicina molecolare non era ancora pronto a gestire. "È suggerito a noi che la possibilità di trovare una strategia produttiva trattamento era molto remota," ha detto Dietz. "È analogo ad avere una casa con un telaio di marcio. Non non c'è alcun modo che si possa immaginare di affrontare la situazione senza abbattere la casa e ricominciare daccapo."
Ricercatori nel campo di Marfan considerato un loro opzioni durante quello che Dietz chiama "quei giorni bui", alcuni, tra cui Dietz se stesso, ha cominciato a rimettere in discussione l'integrità strutturale della loro comprensione della sindrome. Una domanda in particolare rosicchiato a Dietz: come potrebbe una malattia con un complicato fenotipo - crescita eccessiva di ossa, ispessite valvole mitrale, malformazioni cranio-facciali, anomalie polmonari - solo essere spiegata da deficit strutturale? "Solo non aggiungere fino," ha detto.
Nel corso del loro lavoro, laboratorio di Dietz ha sviluppato un modello murino di sindrome di Marfan da ingegneria geneticamente un mouse con una mutazione nel gene fibrillina-1. Topi geneticamente modificati sono un modo standard di sondare la funzione dello sviluppo dei geni che sono state modificate. Per aiutare in sconcertante attraverso alcune delle domande che erano sorti nella mente di Dietz, gli scienziati prima concentrata sul tessuto polmonare anomalo nei topi mutanti.
Sapevano che le persone con la sindrome di Marfan potrebbero sviluppare problemi che assomigliano a enfisema distruttivo - che coinvolge l'ampliamento degli spazi di aria e possono portare alla rottura dei polmoni. Quando hanno esaminato i polmoni di loro topi, si aspettavano di vedere la prova della distruzione e infiammazione del tessuto polmonare, detto Dietz. Hanno fatto pensare non che vedrebbero enfisema-come problemi nei loro topi presto in sviluppo, perché la nozione di prevalente è che i cambiamenti strutturali nei tessuti dei pazienti affetti dalla sindrome di Marfan erano il risultato cumulativo delle sollecitazioni nel tempo. Nell'aorta, ad esempio, quelle sollecitazioni avrebbero gradualmente logorare la nave indebolita fino a quando non si è verificata una rottura catastrofica. "Abbiamo pensato che nel corso dei mesi a anni che sarebbe cominciamo a vedere i danni strutturali al polmone. Invece, abbiamo visto un diffuso ampliamento degli spazi di aria nel polmone fin dal primo giorno di nascita senza alcuna prova la distruzione dei tessuti o infiammazione".