En vanlig foreskrevet blodtrykket medisiner kan gi de første glimt av håp i å hindre potensielt dødelige komplikasjoner av Marfans syndrom, en genetisk sykdom som svekker strukturelle meshwork av blodkar.
Folk som har Marfans syndrom har en høy risiko for å utvikle aorta-aneurisme, som kan føre til ruptur av hjertets største arterie, forårsaker plutselig død.
I studier publisert i tidsskriftet Science , Howard Hughes Medical Institute forskere ved Johns Hopkins University School of Medicine har vist på mus at stoffet losartan, som er produsert av Merck og selges under merkenavnet Cozaar, kan hindre progresjon av Marfans syndrom og kan også gjenopprette normal arkitekturen til veggen av aorta.
Marfans syndrom er en bindevevssykdom som rammer om lag én av 5000 personer. Manifestasjoner inkluderer lange bein overvekst, linse forvridning, emfysem, fortykkelse og dysfunksjon av hjertets mitral ventil, og aortaaneurisme med en predisposisjon for tidlig vaskulær ruptur og plutselig død.
Losartan demper utvikling av aortaaneurisme ved å senke aktiviteten til en gjennomgripende utviklingsforstyrrelse molekyl kalt transformere vekstfaktor beta. I en merkbar forandring i tenkningen om opprinnelsen av sykdommen, har forskere nylig oppdaget at transformere vekstfaktor beta - ikke bare en defekt i et strukturelt protein - er mest sannsynlig ansvarlig for syndromet er katastrofale utviklingsmål defekter.
"Dette er den første terapi for Marfans syndrom som ble båret av en systematisk innsats for å belyse patogenesen av sykdommen," sa senior forfatteren av studien, Harry C. Dietz, en Howard Hughes Medical Institute etterforsker ved Johns Hopkins. "Jeg tror at dette er et sjeldent eksempel hvor ting levde opp til løftet som ble uttrykt ved lanseringen av Human Genome Project: Hvis vi kan identifisere gener ansvarlig for en sykdom, så vil vi avdekke uforutsette mekanismene bak sykdommen og være i en bedre posisjon til å utforme rasjonelle terapeutiske strategier. "
På grunnlag av data som presenteres i studien publisert i Science og presentasjoner som Dietz har gjort til forskere ved National Institutes of Health (NIH), er NIH planlegger å lansere en multisenter klinisk studie for å vurdere om losartan kan brukes for å hindre aorta aneurisme hos barn med Marfans syndrom. Den kliniske studien vil bli koordinert av Pediatric Hjerte Network, som ble etablert av National Heart, Lung, and Blood Institute i 2001 å forbedre utfall og livskvalitet hos barn som erverve eller er født med hjertefeil. Rekruttering av pasienter kan begynne innen utgangen av sommeren 2006, sier Dietz.
Selv om den kliniske studier til slutt vil bestemme sikkerhet og effekt av losartan behandling for pasienter med Marfans syndrom, sa Dietz stoffet lange merittliste som en anti-hypertensiv gir ham grunn til optimisme. "Dette stoffet har en eksepsjonell toleranse profil. Det er en av de" go-to "rusmidler når folk ikke tåler andre anti-hypertensiv medisiner. Og det har mottatt Food and Drug Administration godkjent for bruk hos barn," sa han.
I 1991 gjorde Dietz og hans kolleger et betydelig gjennombrudd da de viste at mutasjoner i fibrillin-1 genet forårsaker Marfans syndrom. Fibrillin-1 er et protein som er nødvendig under utvikling for å gjøre elastiske fibre i en rekke vev i hele kroppen.
Men årsaken til feiringen var relativt kortvarig, som forskere innså snart at terapi for en systemisk bindevevssykdom, som Marfans syndrom, ville være en vanskelig utfordring indeed.
"Etter den oppdagelsen" Dietz minnes, "ting begynte å se veldig pessimistisk nesten umiddelbart Siden fibrillin-1 var et strukturelt protein -. Og svært viktig under utvikling - det var et forslag om at personer med Marfans syndrom er født uten en skikkelig kvotient eller kvaliteten av elastiske fibre. Så dette virkelig antydet at ved fødselen, noen med Marfans syndrom allerede har en obligate predisposisjon for vev svikt senere i livet. For å si det på en annen måte, folk med Marfans aldri laget nok av elastiske fibre som de bare kunne gjøre under embryogenesen. "
På begynnelsen av 1990-tallet, visste forskerne som Dietz at finne ut en måte å kompensere for mangelen av elastiske fibre - særlig under tidlig utvikling - var en utfordring som molekylær medisin var ennå ikke klar til å håndtere. "Det foreslo for oss at muligheten for å finne en produktiv behandling strategi ble svært avsidesliggende", sier Dietz. "Det er analogt til å ha et hus med en råtten ramme. Det er ingen måte du kan tenke deg å ta opp situasjonen uten å rive huset ned og begynne på nytt."
Som forskere i Marfans feltet vurdert sine muligheter under det Dietz kaller "de mørke dager" noen, inkludert Dietz selv, begynte å ringe inn spørsmål den strukturelle integriteten til deres forståelse av syndromet. Et spørsmål i særdeleshet gnog på Dietz: Hvordan kunne en sykdom med et så komplisert fenotype - overvekst av bein, fortykket mitral ventiler, kraniofaciale misdannelser, lunge abnormiteter - bare kan forklares med strukturelle mangel? "Det bare ikke legge opp," sa han.
I løpet av sitt arbeid, utviklet Dietz er lab en mus modell av Marfans syndrom ved genetisk ingeniør-en mus med en mutasjon i fibrillin-1 genet. Genmodifisert mus er en standard måte å sondering den utviklingsmessige funksjon av gener som har blitt endret. For å hjelpe i forvirrende gjennom noen av spørsmålene som hadde oppstått i Dietz sinn, forskerne første fokusert på det unormale lungevevet i mutant mus.
De visste at personer med Marfans syndrom kan utvikle problemer som ligner destruktive emfysem - som innebærer utvidelse av luften mellomrom og kan føre til ruptur av lungene. Når de undersøkte lungene av sine mus, forventet de å se bevis på ødeleggelse og betennelse i lungevevet, sier Dietz. De trodde ikke de ville se emfysem-lignende problemer i sine mus tidlig i utvikling fordi den rådende oppfatningen var at de strukturelle endringene i vevet i Marfans syndrom pasienter var den kumulative resultatet av påkjenninger over tid. I aorta, for eksempel, ville de understreker gradvis slites ned svekket fartøy inntil en katastrofal brudd inntraff. "Vi tenkte at i løpet av måneder til år skulle vi begynne å se strukturelle skader på lungene. Stedet så vi en diffus utvidelse av luftrommene i lungene helt fra den første dagen av fødselen uten noen bevis av vev ødeleggelse eller betennelse. "