Das Lesen der molekularen Signatur - Hunt for Gene Federn aus Chemotherapie Erfolg
Neuartige Viren und Trojaner - NCI unterstützt Erprobung eines Smart-Virus
Stärkung der Immunität, unter Umgehung der Sperre - Neuartige Ansätze erreichen die Patienten
Der neueste "alten" Tools - Optimieren, was funktioniert - Operation und Bestrahlung
Umzug mit dem Leben - Arbeiten zur Nachbehandlung Komplikationen zu reduzieren
Die molekulare Revolution, die zu Verbesserungen in der Behandlung anderer Krebsarten geführt hat, ist in vollem Gange auf der Instituts-Brain Tumor Center. Zum ersten Mal seit Jahrzehnten sind neue Therapien bringen Hoffnung für Patienten und Ärzte. Und endlich, Glioblastom, der häufigsten und tödlichsten von Hirntumoren, ist endlich aufzugeben einige Geheimnisse.
Ermutigt durch die Feststellung, dass ein neues Chemotherapeutikum am besten funktioniert bei Patienten, die kein Ausdruck einer bestimmten genetischen Veränderung haben, sind Forscher des Brain Tumor-Center führt die US-Arm von einer weltweiten Studie, die mehr als 20.000 Genen und Proteinen, charakterisieren soll eine Rolle bei Gehirntumor Entwicklung spielen.
Sie haben andere Gründe, optimistisch zu sein. Ein Impfstoff, der Tricks des Immunsystems in Angriff eines Proteins auf Glioblastom-Zellen zu finden ist vielversprechend bei Patienten mit dem Brain Tumor Zentrum behandelt. Eine klinische Studie wird in Kürze auf einen Virus entwickelt, um schnell verbreiten durch die ausgestreckten Finger an einem Hirntumor zu öffnen, es zu töten, während verlassen normalem Gewebe allein. Eine weitere Studie untersucht ein Chemotherapeutikum, das durch die Blut-Hirn-Schranke versickern kann und Riegel auf die Tumorzellen. Alle diese experimentellen Ansätzen wurden am MD Anderson entwickelt. Einige haben die Unterstützung der National Cancer Institute sowie das Interesse von Pharmaunternehmen.
Traditionelle Hirntumor Therapien auch werden an der Brain Tumor-Center mit dieser Technologie der nächsten Generation, die sicherer, genauer Behandlung bieten wird verfeinert. Ein Proton Synchrotron-Teilchenbeschleuniger wird im Jahr 2006 online, um einige Hirntumorpatienten die präziseste Strahlentherapie zur Verfügung, wie eine neue Suite von neurochirurgischen Geräten mit wird Bildgebung in Echtzeit, die Chirurgen benutzen können, um im Inneren des Gehirns zu navigieren bieten.
Während die Co-Direktoren des Brain Tumor-Center über die Zukunft sind erregt, sie sind auch realistisch. Die besten Chirurgie, Medizin und Bestrahlungen nicht ausreichend sind, sagen sie. Next-Generation Medikamente zu entwickeln, um die Prognose für die meisten Glioblastom-Patienten zu verändern. Der Weg zur Entwicklung einer Flotte von Agenten entwickelt, um die Entwaffnung der zahlreichen Wege Hirntumoren nutzen zu gedeihen wird sicherlich ein steiniger sein.
"Es wird kein Wundermittel, um Hirntumoren zu behandeln", sagt Raymond Sawaya, MD, Professor und Vorsitzender der Abteilung für Neurochirurgie. "Die Antwort wird nicht von einem Ansatz zu kommen. Wir haben zu testen und Präfekt viele verschiedene Wege für die Behandlung, und drücken Sie die richtige Kombination von mehreren Medikamenten und Therapien, die am besten für jeden einzelnen Patienten."
"Wir sind gerade jetzt an der Schwelle zu verstehen viel mehr über die Molekularbiologie der Krankheit", sagt WK Alfred Yung, MD, Professor und Vorsitzender der Abteilung für Neuro-Onkologie. "Was wir jetzt lernen können nur unsere Fähigkeit verbessern, jeder Tumor zu behandeln, und jeder Patient."
Das Lesen der molekularen Signatur - Hunt for Gene Federn aus Chemotherapie Erfolg
Zum ersten Mal gibt es eine Ritze in der Rüstung eines der tödlichsten Tumoren beim Menschen. Das Chemotherapeutikum Temodar (Temozolomid), die zuerst von MD Anderson Forscher in rezidivierendem Glioblastom geprüft und zugelassen für den Einsatz in diesen Tumoren im letzten Jahr, Beulen bis die Lebensdauer bei einigen Patienten durch eine Reihe von Monaten. Ein paar, die in frühen klinischen Erprobung des Medikaments beteiligt sind lebendig Jahre über, was erwartet wurde.
Forscher wissen, dass Widerstand gegen Temodar bei vielen Patienten auftritt. Sie jetzt auch verstehen, dass Patienten, die zunächst darauf reagieren einer bestimmten DNA-Reparatur-Gen (0-6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase oder MGMT), die schweigt während der Behandlung haben. Temodar nicht hilft Patienten mit einer aktiven, effizienten MGMT-Gen - ihre Krebszellen werden so schnell geflickt, da die Substanz zu verletzen können.
Ein Test kann in Kürze verfügbar sein, um Patienten am besten durch Temodar serviert lokalisieren. Das erste Baby Schritt in Richtung individualisierte Therapie bei Hirntumoren stellt einen großen Moment in der Erforschung und Behandlung von aggressiven Hirntumoren.
Aufdecken dieses Geheimnis in der molekularen Taten von Glioblastomen hat die Geister der Gehirntumor Forschern und Klinikern weltweit gestärkt, sagt neuro-Onkologen Mark Gilbert, MD "Temodar ist das erste neue Behandlung von Gehirntumoren für den Einsatz in den letzten 20 Jahren genehmigt, und die Tatsache, dass es besser funktioniert bei einigen Patienten hat das Feld angezogen. "
Forscher aus den Vereinigten Staaten, Europa und Kanada sind jetzt zusammen auf der größten Gehirntumor klinischen Studie, die jemals unternommen, sagt er. Sie haben eine Phase-III-Test Temodar gestartet, Prüfung 840 Glioblastom-Patienten zu sehen, ob steigende Dosen des Medikaments wird die Reparatur-Gen Problem zu überwinden.
"Diese Art der Zusammenarbeit ist spannend, und es ist beispiellos, nicht nur in Gehirntumor Forschung, sondern in der Krebsforschung auf der ganzen Linie", sagt Gilbert, der die Studie Principal Investigator. "Ich denke, das gesamte Krebs-Community ist anzuerkennen, dass das Ganze größer ist als die Summe der Teile ist."
Die Studie, die kürzlich der Aufnahme von Patienten hat in einigen Standorten begonnen, zielt auch darauf ab, einheitliche Tumorproben von jedem Teilnehmer zu sammeln, sagt ein anderer zuerst Gilbert. "In der Vergangenheit Institutionen haben in der Art, wie sie zu sammeln solche Proben, die diesen Proben sind hart, miteinander zu vergleichen bedeutet unterschieden", sagt er. "Zum ersten Mal werden alle Zentren an dieser Studie teilnehmen werden sammelte sie in einer einheitlichen Art und Weise, so dass wir alle Proben zu prüfen und zu den Informationen, die wir finden in einer umfassenden Datenbank."
Das Gewebe wird für seine MGMT-Status, die dann mit Ergebnis für jeden Patienten wird korreliert werden untersucht werden. Diese Gewebeproben werden weiter untersucht werden, um die Gene und Proteine, die auf die zum Zeitpunkt der Biopsie entnommen wurde eingeschaltet sind zu bestimmen. Diese Informationen werden dazu beitragen, die molekularen Mechanismen, die Krebszellen zu verwenden, um ein normales Wachstum steuert überschreiben.
In den Vereinigten Staaten, werden alle Proben auf Ken Aldape, MD, an der Brain Tumor Center am MD Anderson gesendet werden. "Normalerweise, molekulare Profiling an Proben von Convenience ist getan - auf, was Sie können in Ihrem Labor Gefrierschrank finden - und so diese Art der Analyse hat uns nicht gesagt, dass viel", sagt Aldape, Blei US Pathologe für die Studie. "Das ist eine beispiellose Anstrengung, um genau zu verstehen, was los ist bei Hirntumoren."
Gilbert sagt, dass bis zu 20.000 Gene und Proteine durch dieses Screening-Verfahren charakterisiert werden kann, und die Ergebnisse werden dem Dutzend verschiedene Wege bekannt, dass bei vielen Krebsarten aktiv verglichen werden. Zu den häufigsten genetischen Veränderungen bei bösartigen Hirntumoren zu sehen sind: die p53-Tumorsuppressor-Gen, EGFR-Gene, die Kontrolle des Zellwachstums, PDGF und VEGF-Gene in das Zellwachstum und die Angiogenese und die MMAC / PTEN Tumor-Suppressor-Gens beteiligt sind.
"In den letzten zehn Jahren haben wir eine erstaunliche Menge über die verschiedenen Wege Gliomzellen nutzen gelernt", sagt Neurochirurg Friedrich Lang, MD "Diese Tumorzellen sind sehr intelligent, sie mutieren schnell, sie haben eine Menge von Fallback-Wege und wir haben nicht eine Achillesferse noch nicht gefunden. "
Dennoch sagt Aldape, dass dieses Gen-Screening, neue Wege zu identifizieren. Mit der molekularen Profile in der Hand, können die Forscher dann beginnen, rational zu analysieren zielgerichtete Therapien, die eine Chance der Arbeit an bösartigen Hirntumoren, einschließlich derjenigen, für die Temodar nicht gearbeitet hat, haben. Agents zugelassen sind bzw. werden, dass die Arbeit entwickelt in jedem dieser Wege, sagt Gilbert.
"Der Traum auf dem Gebiet ist, dass die molekulare Profil des den Tumor des Patienten wird die Behandlung fahren und dass wir schnell zu testen eine Reihe von verschiedenen kombinierten Medikamente gegen die jeweilige Tumor, der das Wesen des individuellen Behandlung ist", sagt er.
Forscher des Brain Tumor-Center sind die ersten, darauf hinzuweisen, dass die Verwendung eines einzigen gezielten Therapie hat nicht gut funktioniert, um fehlgeleitete Wege zu beheben. Ein Versuch einer Gentherapie-Vektor auf die p53-Gen fehlt in den meisten Hirntumoren zu ersetzen, scheiterten ebenso wie der Versuch, eine Drogenkonsum blockiert Überexpression von EGFR, der in etwa 60 Prozent der Glioblastome verstärkt wird. Nur ein Agent Tests von anderen zielgerichteten Therapien, wie z. B. platelet-derived growth factor (PDGF) und Ras-Hemmer, haben nicht funktioniert. Glivec, das revolutioniert die Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie hat, wurde zum ersten Mal bei Hirntumoren zu wenig Wirkung getestet.
Gilbert sagt voraus, dass Jahre vergehen werden, bevor Tests kombiniert Agenten ist Routine. Drogentests Richtlinien sind noch nicht flexibel genug, um Klinikern genehmigt Agenten mit experimentellen Therapien testen, sagt er, und Fragen öffnet sich, wer besitzt eine gewinnende Kombination von Medikamenten. Doch Gilbert fügt hinzu: "Es ist toll, die Welt gemeinsam haben."
Neuartige Viren und Trojaner - NCI unterstützt Erprobung eines Smart-Virus
Eine andere und völlig neuartigen Ansatz - eine "viral smart bomb" - das an der Brain Tumor-Center entwickelt wurde, ist entworfen, um nach Krebs-Zellen und schonen normalen Zellen auf Unterschiede in den molekularen Aufbau von Krebszellen und normalen Zellen zu gehen.
Es gilt als so vielversprechend, dass das National Cancer Institute ist die Herstellung eines Medikaments-grade-Version des Virus und eine klinische Studie soll im Herbst 2006 beginnen.
Die Therapie, wie Delta-24-RGD bekannt, ist eine neue Generation "Replikations-kompetente onkolytischer" Adenovirus-Therapie. Es ist ein therapeutisches Virus breitet sich wellenförmig, während ein Tumor, infiziert und tötet Krebszellen entlang der infiltrative Finger von Hirntumoren, aber das hat keinen Einfluss auf normale Zellen.
Bei Mäusen, die Behandlung vollständig Gliomen, einer ausgerottet "Antwort, die noch nie zuvor gesehen hat", sagt Juan Fueyo, MD, der Forscher, der die Behandlung entwickelt. Die Mäuse wurden als klinisch ihrer Hirntumoren geheilt, und in Untersuchungen fanden die Forscher nur leere Höhlen und Narbengewebe, wo die Tumoren einmal gewesen war.
Zum Erstellen der Therapie, Fueyo und sein Forschungsteam auf einem Protein konzentriert, dass Störungen in fast allen malignen Gliomen sowie in vielen anderen soliden Tumoren - Retinoblastom (Rb), die wie eine Bremse für die Zellteilung wirkt.
In normalen Zellen, verhindert das Rb-Protein eines Virus an der Replikation, nachdem sie eine Zelle eindringt. Aber Adenoviren, wie die, dass die Erkältung verursacht, entgegenzuwirken, dass defensive Maßnahme durch die Expression ihrer eigenen Protein (E1A) an Rb binden und deaktivieren, funktionieren, so dass das Virus zu replizieren oder zu reproduzieren.
Fueyo nutzten die mutierten Rb-Protein in Krebszellen. Er schuf ein Virus in die E1A nicht funktioniert, die es nur Krebszellen, die fehlen Rb Angriff erlaubt. Da normale Gehirnzellen normalen Rb haben, hat die Tötung Virus nicht auf diese gutartige Gehirnzellen.
"Krebs ist abwegig, aber das Virus ist genauso schwierig", sagt Lang, der Neurochirurg, der Hilfe führen die Studie mit Charles Conrad, MD, Associate Professor in der Abteilung für Neuro-Onkologie wird. Lang wird ein Katheter in der Teilnehmer Hirntumoren einfügen, injizieren Delta-24-RGD und zwei Wochen warten, chirurgisch zu entfernen die Bösartigkeit. Der Tumor wird dann untersucht, um zu sehen, wie viel davon zerstört worden sein.
Fueyo und Lang erwägen Erprobung neuer Varianten des viralen Behandlung, wenn es sicher bei Patienten belegt. Eine besteht darin, die Notwendigkeit für einen Katheter durch die Bereitstellung des Virus in mesenchymalen Stammzellen, eine spezialisierte Zelle aus dem Knochenmark stammen, die beteiligt sein können, neben anderen Funktionen, bei der Reparatur von verletztem Gewebe oder Wunden zu beseitigen. Verbundforschung zwischen Lang und Michael Andreeff, MD, Ph.D., Vorsitzender des Department of Bone and Marrow Transplant, hat herausgefunden, dass, weil der Tumor-Umgebung imitiert ein "nie heilenden Wunde," diese mesenchymalen Stammzellen bevorzugt Hause in Tumoren wo immer sie existieren, auch wenn der Tumor besteht in der einzigartigen Umgebung des Gehirns und die Stammzellen brauchen, die Blut-Hirn-Schranke. Lang und Fueyo glauben das Virus wie in einem Trojanischen Pferd in den Stammzellen könnten versteckt sein. Nachdem in den Tumor, würde es ausbrechen aus der Stammzelle und zerstören den Tumor. Diese Strategie kann auch reduzieren jede Immunreaktion, die eine nackte Virus sonst zu provozieren.
"Denken außerhalb der Box kann der einzige Weg, diese Tumoren zu besiegen sein", sagt Fueyo.
Stärkung der Immunität, unter Umgehung der Sperre - Neuartige Ansätze erreichen die Patienten
Neurochirurg und Forscher Amy Heimberger, MD, stimmt zu. Sie ist auf die Macht der Immunität zu helfen, einen Hirntumor in Schach zu konzentrieren, und so weit, die Phase II-Studie führt sie deutlich erhöht die erwartete Lebensdauer der eingeschlossenen Patienten.
Zusammen mit Forschern der Duke University Medical Center, entworfen Heimberger einen Impfstoff, der das Immunsystem im Gehirn Warnungen an das Vorhandensein von nur einer Art von Protein, Nieten außen ein Gliom. In der Tat ist das Protein, epidermal growth factor Variante III (EGFRvIII), auf die Gehirn-Tumoren gefunden, sowie auf der Brust und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs. Heimberger hält es treibt Gliomen zu verbreiten, erklären, warum sie ungewöhnlich gefährlich und invasiv sind.
Patienten mit MD Anderson und an der Duke deren Hirntumoren, einmal entfernt, zeigen Beweise des Proteins kommen für die Behandlung mit dem Impfstoff, der eine synthetisierte Stück des Proteins und ein Stimulator für die Patienten dendritischen Zellen, die das Immunsystem aktivieren enthält.
Das Forscherteam untersuchte die ersten 23 Patienten in der 44-Patienten-Studie eingeschrieben, und festgestellt, dass es die Tumoren nahm deutlich länger als üblich zurück zu kommen. Wenn die wiederkehrende Tumore entfernt wurden, gab es nicht mehr Beweise für die EGFRvIII Protein auf der neuen Gliom - ein Indiz dafür, dass der Impfstoff gearbeitet, aber dass der Tumor verwandelt zu einem anderen Weg, um wieder wachsen zu verwenden. Die mediane Überlebenszeit bei den behandelten Patienten wurde auch deutlich länger, mindestens 18 Monate. Ab Frühjahr 2006 wurden nur drei Patienten starben.
Heimberger sagt, wenn der Impfstoff nach wie vor als nützlich erweisen, in Zukunft Tests, es sollte wohl mit Chemotherapie kombiniert werden. Neue Erkenntnisse zeigen, die Chemotherapie können Tumorzellen so zu ändern, sie sind anfälliger für die Zerstörung durch das Immunsystem sind.
"Das ist aufregend für uns, weil die Leute haben versucht worden, um Immuntherapie gegen Gliome für eine längere Zeit nicht benutzen", sagt sie. "Wir müssen Wege finden, so dass diese Therapien zusammen synergistisch arbeiten können finden." Sie fügt hinzu, dass der Impfstoff möglicherweise könnte für Brust-und Lungenkrebs eingesetzt werden, und eine Studie an der Universität von Washington eröffnet worden, um diese Hypothese zu testen.
Andere Forscher arbeiten daran, eine der größten Hürden bei der Verwendung von Chemotherapeutika zu überwinden. Viele, die wirksam für andere Krebsarten sind, können nicht die Blut-Hirn-Schranke zu Hirntumoren zu behandeln. Ein Forscherteam um Waldemar Priebe, Ph.D., Professor im Department of Experimental Therapeutics, geführt hat einen einzigartigen Ansatz entwickelt, um eine neue Art von Chemotherapie, die effektiv durchdringt die Blut-Hirn-Schranke zu identifizieren - und Ziele Topoisomerase II, eine Schlüsselrolle Protein in der Verbreitung von malignen Gliomen beteiligt.
Eine multidisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Priebe, Conrad, und Timothy Madden, MD, Associate Professor in der Abteilung Experiment Therapeutics, hat zu einem raschen Übersetzung zu präklinischen und klinischen Entwicklung des Medikaments, WP744 (auch als RTA744 bekannt) geführt. Eine Phase I, 30-Patienten klinische Studie am MD Anderson, der von Conrad geführt wird, ist im Gange.