研究员通过调整管理蛋白质的形状增加骨头质量

斯坦福大学的 (HHMI)霍华德・休斯医疗学院研究员发现他们可以通过调整管理蛋白质的形状增加在鼠标的骨头质量。

HHMI 调查员杰拉尔德 Crabtree 和 HHMI predoctoral 研究员 Monte Winslow 报告轻微增加蛋白质的活动的那称 NFATc1 原因大量骨头累计，建议调控其活动的 NFATc1 或其他蛋白质将做药物的好目标对待骨质疏松症。 他们在 2006年 6月发布的研究中报告他们的发现 6日，发展细胞的问题。

在脊椎动物，骨头在生活中经常被形成和被划分。 而称 osteoblasts 的细胞重新补充它，称 osteoclasts 的细胞不断地降低骨头。

“理想地说，他们是完全平衡的”，高级作者说 Crabtree，这个研究的。 “在寿命中，如果一切进展顺利，我们几乎正确地将维护相同的骨头质量”。 然而，如果这个平衡生气和更多骨头比被形成毁坏，骨质疏松症结果，增加破裂的风险。

新的研究从关于报道的研究员的求知欲出现了治疗与药物 cyclosporine 的患者 - 经常产生在器官移植前抑制免疫系统 - 倾向于丢失骨头质量。 那些患者也是在骨折的增加的风险，说第一位作者 Winslow，导致这个研究作为一名 HHMI predoctoral 研究员在 Crabtree 的实验室。 Winslow 现在从事作为一个博士后在 HHMI 调查员 Tyler 插孔实验室在麻省理工学院。

Cyclosporine 禁止叫作 calcineurin 的信号蛋白质复杂，化工修改蛋白质 NFATc 系列。 此修改更改其形状。 其新的形状， NFATc 可能搬入细胞的中坚力量，它可能触发许多基因的启动。 虽然最初显示调控免疫细胞功能， NFATc 在其他细胞也发挥作用调控重点发展、血管形成、神经系统的发展和功能和肌肉发展。 其功能似乎取决于其启动时间和地点，象一个上下文相关关键字在计算机上。 在骨头，它是似乎特别重要的 NFATc1。

从有抑制 calcineurin/NFATc 活动经验骨头损失的人， Winslow、 Crabtree 和他们的同事要发现此路是否是重要的在骨头发展并且发挥作用。 他们学习了在 osteoblasts 的 NFATc1 被修改了的突变体鼠标，以便它比通常能更加容易地移动向这个中坚力量和变得激活。

与活动过度的 NFATc 的鼠标在他们的 osteoblasts 有在骨头质量的一个巨大增量与正常鼠标比较，建议在骨头形成和细分之间的平衡打翻了。

当研究员检查在这些鼠标的细胞，他们查找那在 osteoblasts 的调控的 NFATc 信号增加了骨细胞的两个类型的数量。 “它是清楚的在 osteoblasts 的增加的 NFATc 活动影响 osteoblasts 和 osteoclasts”， Winslow 说。

研究员发现了鼠标在他们的 osteoblasts 的显示的改进的 NFATc 活动有许多这些骨头形成的细胞，解释在骨头质量的增量。 他们也查找了为什么的可能解说有更多骨头毁坏的 osteoclasts。 Osteoblasts 和活动过度的 NFATc 表示称 chemokines 的更高的水平激动的蛋白质，促进破骨细胞发展。

“Osteoblasts 吸收 osteoclasts 的祖先的产物系数，和如此，当 osteoblast 编号上升时，破骨细胞编号上升”， Crabtree 说。 osteoblast 和破骨细胞编号之间的此连结解释一部分细胞逗留的二种类型如何在动物中通常平衡了，他添加了。

与异常地有效的 NFATc 的鼠标非常很可能开发骨头质量，因为在 osteoblasts 和 osteoclasts 之间的此精美平衡被修改了， Crabtree 建议了。 在突变体鼠标， “也有在 osteoclasts 的一个巨大的增量，但是他们从未追上”，他说。 “这个平衡被打翻了”。

在骨头形成和降低之间的此不平衡状态可能由骨质疏松症的药物处理可能地再创造， Crabtree 说。 必须激活很少 NFATc1 编译额外的骨头， Winslow 注意，因此意味着调控 calcineurin/NFATc 路促进骨头形成可能是可能的，无需干扰使用此同样路的其他机构系统。

“结果是严重的，这个分子改变是非常，非常最小”， Crabtree 说。 在鼠标的 NFATc1 被开发的额外的骨头质量比它仅 10% 活跃在正常鼠标。

研究员现在筛选可能刚够增加 NFATc 促进在人的骨头形成有骨质疏松症的小的分子的化工图书馆，无需导致不理想的副作用。 “如果您可能查找将翻转 10% 的现有的 NFATc 到激活型的一个小的分子”， Crabtree 说， “您可能支持 osteoblasts 的形成和做更加严格的骨头”。

http://www.hhmi.org