研究員通過調整管理蛋白質的形狀增加骨頭質量

斯坦福大學的 (HHMI)霍華德・休斯醫療學院研究員發現他們可以通過調整管理蛋白質的形狀增加在鼠標的骨頭質量。

HHMI 調查員傑拉爾德 Crabtree 和 HHMI predoctoral 研究員 Monte Winslow 報告輕微增加蛋白質的活動的那稱 NFATc1 原因大量骨頭累計，建議調控其活動的 NFATc1 或其他蛋白質將做藥物的好目標對待骨質疏鬆症。 他們在 2006年 6月發布的研究中報告他們的發現 6日，發展細胞的問題。

在脊椎動物，骨頭在生活中經常被形成和被劃分。 而稱 osteoblasts 的細胞重新補充它，稱 osteoclasts 的細胞不斷地降低骨頭。

「理想地說，他們是完全平衡的」，高級作者說 Crabtree，這個研究的。 「在壽命中，如果一切進展順利，我們幾乎正確地將維護相同的骨頭質量」。 然而，如果這個平衡生氣和更多骨頭比被形成毀壞，骨質疏鬆症結果，增加破裂的風險。

新的研究從關於報道的研究員的求知慾出現了治療與藥物 cyclosporine 的患者 - 經常產生在器官移植前抑制免疫系統 - 傾向於丟失骨頭質量。 那些患者也是在骨折的增加的風險，說第一位作者 Winslow，導致這個研究作為一名 HHMI predoctoral 研究員在 Crabtree 的實驗室。 Winslow 現在從事作為一個博士後在 HHMI 調查員 Tyler 插孔實驗室在麻省理工學院。

Cyclosporine 禁止叫作 calcineurin 的信號蛋白質複雜，化工修改蛋白質 NFATc 系列。 此修改更改其形狀。 其新的形狀， NFATc 可能搬入細胞的中堅力量，它可能觸發許多基因的啟動。 雖然最初顯示調控免疫細胞功能， NFATc 在其他細胞也發揮作用調控重點發展、血管形成、神經系統的發展和功能和肌肉發展。 其功能似乎取決於其啟動時間和地點，像一個上下文相關關鍵字在計算機上。 在骨頭，它是似乎特別重要的 NFATc1。

從有抑制 calcineurin/NFATc 活動經驗骨頭損失的人， Winslow、 Crabtree 和他們的同事要發現此路是否是重要的在骨頭發展并且發揮作用。 他們學習了在 osteoblasts 的 NFATc1 被修改了的突變體鼠標，以便它比通常能更加容易地移動向這個中堅力量和變得激活。

與活動過度的 NFATc 的鼠標在他們的 osteoblasts 有在骨頭質量的一個巨大增量與正常鼠標比較，建議在骨頭形成和細分之間的平衡打翻了。

當研究員檢查在這些鼠標的細胞，他們查找那在 osteoblasts 的調控的 NFATc 信號增加了骨細胞的兩個類型的數量。 「它是清楚的在 osteoblasts 的增加的 NFATc 活動影響 osteoblasts 和 osteoclasts」， Winslow 說。

研究員發現了鼠標在他們的 osteoblasts 的顯示的改進的 NFATc 活動有許多這些骨頭形成的細胞，解釋在骨頭質量的增量。 他們也查找了為什麼的可能解說有更多骨頭毀壞的 osteoclasts。 Osteoblasts 和活動過度的 NFATc 表示稱 chemokines 的更高的水平激動的蛋白質，促進破骨細胞發展。

「Osteoblasts 吸收 osteoclasts 的祖先的產物系數，和如此，當 osteoblast 編號上升時，破骨細胞編號上升」， Crabtree 說。 osteoblast 和破骨細胞編號之間的此連結解釋一部分細胞逗留的二種類型如何在動物中通常平衡了，他添加了。

與異常地有效的 NFATc 的鼠標非常很可能開發骨頭質量，因為在 osteoblasts 和 osteoclasts 之間的此精美平衡被修改了， Crabtree 建議了。 在突變體鼠標， 「也有在 osteoclasts 的一個巨大的增量，但是他們從未追上」，他說。 「這個平衡被打翻了」。

在骨頭形成和降低之間的此不平衡狀態可能由骨質疏鬆症的藥物處理可能地再創造， Crabtree 說。 必須激活很少 NFATc1 編譯額外的骨頭， Winslow 注意，因此意味著調控 calcineurin/NFATc 路促進骨頭形成可能是可能的，无需干擾使用此同樣路的其他機構系統。

「結果是嚴重的，這個分子改變是非常，非常最小」， Crabtree 說。 在鼠標的 NFATc1 被開發的額外的骨頭質量比它仅 10% 活躍在正常鼠標。

研究員現在篩選可能剛够增加 NFATc 促進在人的骨頭形成有骨質疏鬆症的小的分子的化工圖書館，无需導致不理想的副作用。 「如果您可能查找將翻轉 10% 的現有的 NFATc 到激活型的一個小的分子」， Crabtree 說， 「您可能支持 osteoblasts 的形成和做更加嚴格的骨頭」。

http://www.hhmi.org