La Découverte du gène derrière l'accumulation de fer dans le cerveau a des implications pour Parkinson, Alzheimer

Published on June 18, 2006 at 2:59 PM · 1 Comment

Les chercheurs d'Université de Santé et de la Science de l'Orégon ont recensé le gène derrière un groupe de troubles rares et graduels d'enfance provoqués par un habillage anormal de fer dans le cerveau.

La Découverte du gène PLA2G6, dont les formes mutées déclenchent plusieurs affections génétiques classées par catégorie comme dystrophies de neuroaxonal, pourrait jeter la lumière sur la dégénérescence de cellule nerveuse que cela mène à des maladies neurologiques telles que Parkinson et Maladies d'Alzheimer, les deux connues pour être associée avec l'accumulation de fer de cerveau.

« Si vous êtes une famille avec un chevreau avec une de ces maladies, l'incidence est claire, particulier et personnel, » a dit Susan J. Hayflick, M.D., professeur de moléculaire et génétique médicale, pédiatrie et neurologie à l'École de Médecine d'OHSU. Mais parce qu'elle peut intensifier la compréhension d'autre, les troubles neurologiques mieux connus, « À la population globale, (la découverte) a une plus grande incidence, et cela est un bénéfice important. »

Dans une étude publiée en ligne en Génétique de Nature de tourillon, Hayflick et une équipe internationale des généticiens décrivent la découverte de PLA2G6 utilisant l'ADN des familles avec la dystrophie infantile de neuroaxonal, ou l'INAD, et un trouble relatif connu sous le nom de neurodegeneration avec l'accumulation de fer de cerveau, ou le NBIA.

Dans INAD, également connu sous le nom de maladie de Seitelberger, les symptômes commencent par l'âge 2 et empirent au fil du temps, et comprennent la perte de contrôle de tête et la capacité de se reposer, ramper ou marcher, ainsi que la visibilité et le discours détériorants, selon l'Institut National des Troubles Neurologiques et la Rappe, un branchement des Instituts de la Santé Nationaux. Les Enfants avec la maladie meurent entre les âges 5 et 10.

NBIA, syndrome parfois appelé de Hallervorden-Spatz, se manifeste entre les années et l'âge adulte de l'adolescence. Les Symptômes comprennent des contractions musculaires involontaires, rigidité et des spasmes dans les membres, la face et le torse, ainsi que la confusion, la désorientation, les crises, la stupeur et la démence. L'Altération rapide, ponctuée par des périodes stables, dure un à deux mois, avec les tarifs de l'étape progressive marquant avec l'âge du patient - plus le début est plus tard, plus les tarifs de patient sont meilleurs.

Il n'y a aucun remède ni demande de règlement normale pour l'un ou l'autre de maladie, qui est héritée d'une mode récessive, signifiant que les deux parents doivent contribuer un gène défectueux pour tirer les deux copies dans l'enfant défectueuses. L'Incidence est 1 dans 500.000 à 1 million.

Des moyens de découverte de PLA2G6 un test clinique peuvent être élaborés pour aider des familles à déterminer leurs possibilités de réussir les troubles à leurs enfants.

« Qui est des résultats directs de ce travail, » Hayflick a dit. « Il y a des familles qui littéralement attendent pour avoir ce test. Elles avaient attendu des années. Pour avoir l'option d'introduire un enfant dans ce monde que vous connaissez ne devra pas souffrir comme c'est extraordinaire pour un parent qui a été par ceci. Certains D'entre eux ont eu les enfants multiples avec la maladie. »

Les troubles sont provoqués par un habillage de fer dans les noyaux gris centraux, une batterie des structures de tissu de matière grise profondément dans le cerveau qui règlent le fonctionnement de moteur. L'accumulation de fer entraîne les axones branchement branchement qui transmettent des impulsions électriques du fuselage de cellule nerveuse à son terminal à l'houle, interrompant le signe envoyé à d'autres cellules nerveuses tout près.

PLA2G6 est pensé pour encoder une enzyme qui décompose des lipides concernés dans la reconstruction d'une membrane des cellules après les dégâts par la lumière et d'autres toxines. Quand le gène est subi une mutation, le métabolisme des lipides est modifié et le fer s'accumule, déclenchant la maladie.

« J'ai étudié notre population des patients entière d'INAD pour des mutations en ce gène et ai trouvé plus de 44 changements différents du gène qui mènerait à la maladie, » ai dit le co-auteur Shawn Westaway, Ph.D., professeur d'aide à la recherche de moléculaire et génétique médicale d'étude à OHSU.

Fonctionnant avec des scientifiques à l'Université de l'École de Médecine de Birmingham, le Royaume-Uni, Hayflick et Westaway ont rassemblé l'ADN de 30 à 40 familles affectées par les maladies et ont rétréci la recherche du gène étrange à une case de 100 gènes d'ADN sur le chromosome 22, le deuxième plus petit chromosome chez l'homme qui contient 500 à 800 gènes. L'équipe a alors recherché des gènes dans la région dont le fonctionnement était suggestif des symptômes et des parties du fuselage affecté par les maladies, et la recherche a été encore rétrécie à 75 gènes.

« Vous juste commencez à ordonnancer des gènes et comparez des personnes en bonne santé aux gens à la maladie, » Hayflick a dit. « Dans les gens avec la maladie, vous voyez les modifications qui sont de manière dégagée entraîner de la maladie. »

Après le récurage des 75 gènes, « nous avons finalement trouvé des mutations dans PLA2G6 dans un grand kindred avec les rétablissements multiples des personnes affectées, et dans trois autres plus petites familles, » Westaway a dit.

Les chromosomes contenant les mutations sont alors comparés à presque 200 chromosomes de contrôle non affectés par la maladie. « La gravité de la mutation est habituellement un indice très bon que le gène a été trouvé, » il a dit. « Cette preuve est confirmée en continuant à trouver différent, mais sévère, des mutations dans le même gène dans les patients neufs diagnostiqués avec INAD, que nous avons fait. »

PLA2G6 est parmi 18 gènes lipide-métabolisants dans une famille de protéines connue sous le nom de phospholipase A2 (PLA2), et INAD est le premier trouble hérité associé avec des mutations dans un de ces gènes. Sa découverte « sans équivoque » lie les défauts PLA2 au neurodegeneration, les chercheurs disent, qui est significatif parce que des changements assimilés de métabolisme des lipides sont vus du neurodegeneration associé avec l'ischémie de la rappe, du traumatisme de moelle épinière, du traumatisme crânien et de la Maladie d'Alzheimer, effectuant à cette voie métabolique un objectif potentiel de médicament.

De plus, du fer est connu pour s'accumuler avec l'âge dans les régions du cerveau attaquées par Alzheimer et des Maladies de Parkinson. « C'est un effet de fin commun de beaucoup de troubles neurodegenerative, » Hayflick a dit.

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