Een team onder leiding van Center Johns Hopkins Children's wetenschappers heeft vastgesteld en met succes getemd een overactief eiwit dat een sleutelrol speelt bij cystic fibrosis (CF), een genetische aandoening die interfereert met het vermogen van het lichaam om chloride transport in en uit cellen.
Met behulp van een tool genaamd RNA-interferentie op cellen in het laboratorium, onderzoekers met succes onderschept signalen door de welig tierende eiwit verzonden en voorkomen celbeschadiging door het eiwit, effectief herstel van de cel naar normaal.
"De hoop is dat deze bevindingen zullen worden gebruikt om therapieën en medicijnen die verder gaan dan symptoom beheer ontwerpen en daadwerkelijk herstel van de normale werking van de cellen CF te voorkomen", zegt senior onderzoeker Pamela Zeitlin, MD, een longarts bij de Children's Center, hoewel ze gewaarschuwd dat ze zijn jaren van ontwikkelen en testen van dergelijke behandelingen geheel dieren of mensen. Een verslag over het werk van wetenschappers van het Children's Center en de University of Maryland verschijnt in het 23 juni nummer van het Journal of Biological Chemistry.
De overactieve eiwit, genaamd VCP / pr 97 (valosine bevat eiwit), doodt een chloride transporter in de cellen van de overgrote meerderheid van de CF-patiënten, maar het stilleggen van de proteïne herstelt de cellen het vermogen om chloride transport in en uit, vonden de onderzoekers. Het onvermogen om transport chloride is het kenmerk van CF die gevaarlijke opbouw van dik, kleverig slijm veroorzaakt in verschillende organen, waaronder de alvleesklier en de longen, wat leidt tot ondervoeding, chronische long-infecties en longschade.
Cellen hebben een ingebouwde kwaliteitscontrole machines genaamd ERAD (endoplasmatisch reticulum-geassocieerde degradatie), die chemisch "merken" defecte eiwitten voor vernietiging en ze stuurt naar afvalverwijdering de cel complex, genaamd het proteasoom. Bij mensen met CF, defecten in genen voor een eiwit genaamd CFTR (cystic fibrosis transmembraan regulator) onderbreken de transport chemie. Tot nu toe had onderzoekers niet geïdentificeerd de precieze search-and-te vernietigen eiwitten die ERAD zet om te zoeken naar de mutant CFTR.
"We waren in staat om te bevestigen dat om zich te ontdoen van het defecte CFTR eiwit, cellen VCP/p97 proteïne, die hang naar de beschadigde CFTR en stuurt dit naar het proteasoom voor vernietiging te zetten," Zeitlin zegt. "Met behulp van RNA-interferentie, die in feite werkt door zwijgen van de expressie van genen of eiwitten, we homed in op VCP en blokkeerde de productie. Dat laat het defecte CFTR met succes sluipen langs de kwaliteitscontrole en race naar de oppervlakte."
Voor het bepalen van VCP's rol in de vernietiging van CFTR, onderzoekers vergeleken bronchiale cellen van CF en niet-CF-patiënten. In niet-CF cellen, het eiwit niveaus werden in bedwang, terwijl ze opvallend hoog in de cel monsters verkregen van CF-patiënten.