抗癌活性をDNAに結合したp53腫瘍抑制タンパク質の正確なモデル

より多くのヒト癌の半数以上ががんに対して防衛する際に正常なp53タンパク質が果たす重要な役割を示唆し、p53の腫瘍抑制遺伝子の変異を伴う。

同様に、p53タンパク質の癌の原因となる変異の約95％がその抗癌作用に極めて重要なものとしてp53タンパク質のこの領域を指し、そのDNA結合コアドメインで発生する。

明らかに、DNAと直接接触におけるp53蛋白質の詳細ビューでは、ヒトの癌の配列の予防と治療に重要な洞察を提供することができます。構造生物学のツールを使用して - - その自然に生じる形でDNAに結合した日付に、しかし、年間でタンパク質の生化学についての良い取引を学んだにもかかわらず、科学者はタンパク質の"参照"することはできなかった。この天然に存在する形態は、DNAを結合して正確に指向四タンパク質複合体を作成するために同様の方法で第二p53の二量体に結合するtwo p53タンパク質のペアリング、二量体と呼ばれる、、四量体と呼ばれるが、含まれています。

今、"週の紙"として、7月21日号の表紙に掲載の新しい研究で生物化学のジャーナル 、研究者ウィスター研究所では 、正常にバインドされたp53タンパク質の立体構造を決定したDNAの二量体とDNAに結合したp53の四量体の正確なモデルを生成するために構造体を使用。

"ボトムラインは、我々は今、p53はDNAを結合する方法の詳細な画像を持っていることである、"ローネンMarmorstein、博士は、Wistar系における遺伝子発現と規制プログラムの教授と研究上の年長の著者は述べています。 "p53はヒトの癌の大部分で変異している重要な腫瘍抑制であることを考えると、これは間違いなく有用な情報となります。"

以前の仕事は、p53はスタンドアロンエンティティ、DNAへの結合p53の自然な状態を表していないフォームのようにDNAに結合する方法を示していた。本研究は、その自然な二量体単位でDNAに結合したp53を捕捉し、そのためMarmorsteinらは、p53の機能に新たな、潜在的に重要な洞察を行うことができます。

現在の研究から一つの新しい洞察力は、例えば、二量体を形成するp53タンパク質のペアの2つのコアドメインとの接点は、しばしば癌で変異蛋白質の部分に追跡する点です。これは二量体の2つのタンパク質間のインターフェイスも二量体を形成する2つのp53タンパク質のコアドメインのインターフェースに依存しているDNAとのインタフェースとして四、適切に機能するために可能性として重要であることを示唆している。

DNAに結合したp53の構造を決定するために求めるには、科学者のための課題は、DNAに結合したp53の二量体を結晶化するための努力を一貫してDNAに結合することができなかった構造をもたらしたということでした。 （結晶化は、本研究で求められる三次元画像の種類を取得するための前提条件です。）研究者が結晶化の前の試みに溶液中で形成された二量体がDNA結合と互換性のない形で取ったことを発見。

"正しい方法でDNAを結合できないですp53の二量体の不活性な形がある"とMarmorsteinは説明しています。 "我々はコアドメインはDNAを結合しているものです。量体としてDNAに結合するp53を可能にするコアドメインの構造的再配列があるはずだと知っていましたが、二量体の中で、二つのコアは、バインドするために適切な向きになっている必要がありますDNA。

"だから我々は我々が何らかの形でDNAに結合二量体と互換性のあるコンフォメーションにタンパク質を固定するために必要であると判断しました。我々はそれがタンパク質のコアドメインの一部に直接アタッチできるようにDNA塩基を変更する化学トリックを使用。それは、私たちは、DNA結合と互換性のあるp53の二量体の形をトラップすることができました。そして、我々は構造を解決しました。我々は、それがどのように見えるかを見た。"

http://www.wistar.org