Beginnen mit Leukämieantigen
Prüfungspersonifizierte Impfstoffe
Die immune Armee des Erweiterungsmelanomen
Glioblastoma
Lernen, das Menschliche Immunsystem Gegen Krebs Zu Drehen
Medizin kann einen Hauptrechner von Krankheiten mit einem bloßen Kies des Impfstoffs jetzt verhindern. Poliomyelitis und Pocken sind fast nicht vorhanden, und Mumps und Windpocken werden selten heutzutage gesehen.
Und zum ersten Mal, ist die Aussicht der Ausrottung spezifischen Krebses durch Schutzimpfung möglich. Der eben genehmigte Impfstoff (HPV) des humanen Papillomavirus wird konstruiert, um die 230.000 weltweiten Todesfälle wegen des Gebärmutterkrebses zu bändigen, der nur durch HPV verursacht wird. Und das Virus der Hepatitis B, das für 70 Prozent aller Leberkrebstodesfälle verantwortlich ist, ist auch mit einem Impfstoff vermeidbar.
Krebsforscher arbeiten an der folgenden Ära von den Impfstoffen, die konstruiert werden, um Krebs zu behandeln, der bereits sich entwickelt hat. Diese Impfstoffe bringen nicht das menschliche Immunsystem auf Touren, um eine eindringende Mikrobe in Angriff zu nehmen, aber grundieren die Anlage, um zu gehen, nachdem ein eindeutiges biologisches Warnschild nur auf Tumorzellen fand.
Zum Beispiel prüfen Hirntumorforscher an der Universität der Krebs-Mitte Texas M.D. Anderson einen experimentellen Impfstoff, der Häuser zu einem Protein diesen ist, welches die Oberfläche von glioblastoma Krebszellen verziert. Er betrügt das Gehäuse in das Denken dieses Proteins ist fremd und ansteckend, das Mörderimmunzellen alarmiert. Die gleiche Art der Strategie liefert sehr viel versprechende Ergebnisse in den klinischen Studien an M.D. Anderson von Impfstoffen für hoch entwickelte myeloische Leukämie sowie von anderen Formularen der Leukämie, des aggressiven Lymphoms und des Melanomen.
Wegen der einleitenden Beschaffenheit von therapeutischen Krebsimpfstoffen - keine ist schon für Gebrauch überall in der Welt genehmigt worden - Forscher können ihre Ergebnisse nur beschreiben, wie „versprechend.“ Aber ihre Hoffnung in der Therapie ist klar. Tatsächlich haben einige Impfklinische studien M.D. Anderson dargestellt, dass starke Antitumoraktivität und man die erste klinische Vorführung produzierten, dass ein Impfstoff kompletten molekularen Erlass produzieren könnte - Bedeutung, kein biologischer Beweis von Krebs blieb bei einigen behandelten Patienten.
Dieser Reichtum der Krebsimpfforschung an M.D. Anderson - vielleicht das mannigfaltigste und das hoch entwickelt in der Nation - ist wegen des großen Interesses von Ärzten und von Forschern M.D. Anderson in der grundlegenden immunologischen Wissenschaft geschehen. Sie glauben, dass das menschliche Immunsystem kann gegen Krebs verwendet werden darstellen und dass Impfstoffe möglicherweise das innovative der immunologischen Krebsbehandlung.
„Hypothetisch, sobald das Immunsystem genug angeregt worden ist, würde es in der Lage sein zu finden und jede einzelne Tumorzelle während des Gehäuses zerstören,“ sagt Yong-Jun Liu, M.D., Ph.D., Stuhl der Abteilung von Immunologie und Direktor der Mitte für Krebs-Immunologie-Forschung (CCIR).
„Es könnte dies tun, ohne gesundes Gewebe zu zerstören,“ sagt er. „Das das Ziel ist, bemühen uns wir jeden Tag für.“ Liu und andere CCIR-Forscher glauben, dass schließlich der beste Gebrauch solcher Impfstoffe, die minimale Krankheit zu beseitigen ist, die nach Anfangskrebstherapie bleibt.
„Wenn es zu viel Krankheit gibt, wird das Immunsystem überwältigt und ein Krebsimpfstoff ist möglicherweise nicht hilfreich,“ sagt Jorge Cortes, M.D., ein Professor in der Abteilung der Leukämie. „Aber, nachdem Patienten behandelt worden sind, gibt es häufig einen niedrigen Stand der Krankheit, also ist unsere Idee, dass wir einen Impfstoff an diesem Punkt hinzufügen können, um Krebs zu beseitigen, bevor er eine Möglichkeit hat, zurück wieder zu wachsen.“
„Dieses ist eine aufregende Zeit in der Krebsforschung, unser erhöhtes Verständnis der molekularen Art Krebses und der Immunreaktion gegeben,“ sagt Patrick Hwu, M.D., Stuhl der Abteilung des Melanomen. „Unser entscheidender Erfolg hängt wahrscheinlich von der rationalen Kombination von passenden Chemotherapien, gerichtete Therapien und Immunotherapy, wie therapeutische Krebsimpfstoffe.“ ab
Beginnen mit Leukämieantigen
Alle Krebsimpftaktiken, die an Ziel M.D. Anderson sich entwickelt werden und geprüft sind, um das Immunsystem des Krebspatienten in das Denken es irrezuführen in Angriff, nimmt Bakterien oder ein Virus (sehen Sie Anmerkungen). Sie werden konstruiert, um die natürliche Verteidigung des Gehäuses gegen Krebs zu verstärken, der bereits sich entwickelt hat, und dieser könnte einen vorhandenen Tumor von weiter wachsen stoppen, Krebs am Zurückkommen verhindern, nachdem es behandelt worden ist, oder die Krebszellen beseitigen, die nicht durch vorhergehende Behandlungen beendet wurden.
Diese Bemühungen werden auf eine Teilmenge Krebse konzentriert, denen Forscher M.D. Anderson sind am zugänglichsten Krebsimpfstoffen - die Leukämie und Blut-basierte Krebse des Lymphoms glauben (weil rot und weißes Blut und Zellen des lymphatischen Systems einfacher zu erreichen und zu manipulieren ist) und einige feste Tumoren, einschließlich Melanomen, die scheinen, natürliche, wenn schwache, Immunreaktion herauszubekommen.
Im Jahre 2003 diesen Fokus erkennend, öffnete M.D. Anderson seine Mitte für Krebs-Immunologie-Forschung, die geglaubt wird, um das erste umfassende Programm in den Vereinigten Staaten zu sein, in denen grundlegende und klinische Immunitätsforscher in den offenen Laborumgebungen zusammenarbeiten, um immunologische Behandlungen für Krebs zu entwickeln.
Die vier Abteilungen M.D. Anderson, die innerhalb der Mitte für Krebs-Immunologie-Forschung zusammenarbeiten - Immunologie, Lymphom und Myeloma, Melanom und Blut und Knochenmarktransplantation - haben starke grundlegende und Übersetzungsforschungsprogramme aufgebaut, um neue Impfstoffe zu entwickeln, sie in Zellvor ort aufbereitenden Teildiensten herzustellen, und sie bei Patienten zu prüfen.
Unter den Wissenschaftlern, die diese Bemühung führen, sind Larry Kwak, M.D., Ph.D., Stuhl der Abteilung des Lymphoms und Patrick Hwu, die Abteilung des Melanomstuhls, beide von, wurden wem vor kurzem von den Nationalen Instituten der Gesundheit (NIH) eingezogen. Sie verbinden Liu, einen führenden Immunitätsforscher, die zu M.D. Anderson im Jahre 2002 vom Biotech und von der Pharmaindustrie kamen, und Jeffrey Molldrem, M.D., Professor in der Abteilung des Bluts u. der Knochenmarktransplantation, die Pionierkrebs-Impfforschung an M.D. Anderson half.
„Wir haben einige selbstgezogene Impfstoffe, vorangegangen in den Forschungslabors an M.D. Anderson, die wahre Beispiele der Übersetzungsforschung sind,“ Kwak sagen. „Die Mitte für Krebs-Immunologie-Forschung existiert im Teil, um versprechende therapeutische Agenzien von unserer eigenen Institutionsrohrleitung in Patientenversorgung zu nehmen, und diese Strategie kommt.“ vorwärts
Vor Molldrems Impfstoff, entwickelt ungefähr 10 Jahren, zum der hoch entwickelten myeloischer Leukämie von Anfang an zu behandeln, demonstrierter Erfolg und jetzt wird über M.D. Anderson in den verschiedenen Baumustern der Leukämie geprüft, die von den myeloid Blutzellen entstehen.
Molldrem und sein Team waren in der Lage, zu finden, dass ein spezielles Tumor Antigen, das sie PR1 nannten, in den Zellen der myeloischen Leukämie über-ausgedrückt wird. Der Impfstoff kombiniert PR1 mit einer Substanz, die das Immunsystem anregt und T-Zellen verweist, um die Leukämie zu beenden und normale Zellen allein zu verlassen. Die erste Prüfung des Peptidimpfstoffs zeigte, dass sie komplette Antworten bei einigen Patienten mit hoch entwickelter myeloischer Leukämie produzieren könnte, für die keine andere Therapie erfolgreich gewesen war.
Solcher frühe Erfolg „aufgerütteltes“ Molldrem, sagt er. „Zuerst, versuchten wir gerade, zu sehen, wenn wir Immunität zum Antigen aufladen könnten, das wir gekennzeichnet hatten - wir erwarteten nicht molekulare Erlassse, besonders in einer Phase I Probe und in solch einer refraktärer Gruppe. Das wird nie vorher für jeden möglichen Impfstoff beschrieben,“ er sagt.
Weitere Prüfung hat gezeigt, dass der Impfstoff komplette Antworten in 20 Prozent Patienten mit hoch entwickelter akuter Leukämie verursachen kann, für die alle Formulare der Chemotherapie ausgefallen waren. Außerdem scheint der Impfstoff auch, einen immunen Speicher nach nur drei Dosen anzubieten, sagt Muzaffar Qazilbash, M.D., ein Assistenzprofessor in der Abteilung des Bluts und Knochenmarktransplantation, die eine laufende klinische Studie führt.
Der Impfstoff des Peptids PR1 wird geplant, an M.D. Anderson geprüft zu werden in anderen Arten Leukämie von myeloid Ursprung, wie akuter myelogenous Leukämie (AML), chronischer myeloischer Leukämie (CML) und vor-leukämischen myelodysplastic Syndromen.
Ein Impfstoff kann bei Patienten nützlich sogar sein, die gut auf Behandlung reagieren, sagt Cortes, weil sogar die besten Therapien möglicherweise nicht alle Spuren der Krankheit beseitigen. Zum Beispiel prüft Cortes den Impfstoff des Peptids PR1 bei CML-Patienten, die gut mit Gleevec-Therapie getan haben, die Krebs am Schacht hält, wenn sie kontinuierlich verwendet wird, aber beseitigt ihn nicht. „Sogar mit den großen Drogen, dass wir CML jetzt behandeln müssen, gelangen wir an den Punkt, in dem das letzte Bit der Krankheit störrisch bleibt, und wir benötigen möglicherweise noch etwas, es unter Regelung zu halten, oder sie beseitigen,“ sagt Cortes. „Es gibt etwas Beweis, dass eine Immunreaktion eine Rolle spielen kann, wenn sie diese Krebse beseitigt, also, einen Impfstoff ist zu verwenden eine großartige Idee.“
Cortes hat gerade eine klinische Studie geöffnet, die das Konzept bei CML-Patienten prüft, die fortfahren, mit Gleevec behandelt zu werden. Zwanzig Patienten empfangen den Impfstoff und eine anderen 20 empfangen eine Kombination des Impfstoffs und des Interferon, das eine Immunreaktion anregt. „Gleevec war der erste bedeutende Durchbruch in CML-Behandlung, und meiner Meinung nach ist das folgende man immune Modulation,“ sagt Cortes.
Prüfungspersonifizierte Impfstoffe
Frühe Impfforschung im Lymphom (Krebs von lymphozytischen weißen Blutkörperchen) geht hinsichtlich der Studien in den Mäusen in den siebziger Jahren zurück, als ein Lymphomtumor antigen gefunden wurde. Diese Entdeckung führte Kwak, dann am Nationalen Krebsinstitut (NCI), um einen therapeutischen Impfstoff des in hohem Grade viel versprechenden Lymphoms zu prüfen. Erste Berichte seines Erfolgs im Jahre 1999 zeigten komplette molekulare Erlassse und langfristiges gesundes Überleben in 75 Prozent Patienten, die den Impfstoff nach Chemotherapie für Lymphom verwendeten.
Der Impfstoff, jetzt bekannt als Biovaxid, nachdem man zu einem Biotech-Unternehmen durch NGI genehmigt worden ist, wird jetzt in einer nationalen klinischen Studie der Phase III geprüft. Diese Studie, geführt an M.D. Anderson von Sattva Neelapu, M.D., Assistenzprofessor des Lymphoms, prüft die Therapie bei 460 Patienten mit follikularem Lymphom, ein Formular des nicht--Hodgkin Lymphoms.
Der Unterschied zwischen diesem Impfstoff und dem Impfstoff des Peptids PR1 ist, dass es ein „idiotype“ Impfstoff ist, hergestellt zu den eindeutigen Tumor Antigenen des Patienten, sagt Kwak, der seine Impfstudien an M.D. Anderson fortgesetzt hat. In dieser individualisierten Therapie werden Zellen vom Lymphknoten eines Patienten geerntet, und die eindeutigen Krebsmarkierungen auf der Außenseite ihrer Krebszellen werden gekennzeichnet. Um den idiotype Impfstoff herzustellen, fixieren Forscher die Antigenpeilung Tumorzellen zu den Antikörper-produzierenden Mäusezellen die als Minifabriken auftreten und heraus schütteln große Mengen der Proteinantigene durch, den Patienten mit einem Immunsystemverstärker die dann zurück gegeben werden.
Um zu sehen wenn ein mehr „robuster“ Krebsimpfstoff produziert werden kann, hat Neelapu, der ein Teil von Kwaks Team am NGI war, zwei Versuche an M.D. Anderson geöffnet in dem gesunde Freiwillige geimpft werden. Diese Versuche, in denen Sergio Giralt, M.D., ein Professor in der Abteilung des Bluts und der Knochenmarktransplantation, zusammenarbeitet, sind für Behandlung von Patienten mit multiplem Myeloma, die geplant werden, um eine Stammzelletransplantation von einem übereingestimmten Spender zu empfangen.
In dieser Strategie die auch bei Patienten am NIH geprüft wird, werden Stammzellespender mit dem Tumor Antigen des Patienten geimpft. „Der Spender hat ein gesundes Immunsystem und kann eine Reaktion gegen das Antigen montieren,“ sagt Neelapu. Dem Patienten Jene grundierten Stammzellen werden dann zurück, „gegeben, die Möglichkeit eines Graf-gegenMyelomaeffektes verbessernd,“ sagt er.
Auch prüfend an M.D. Anderson, sind, zwei verschiedene idiotype Impfstoffe, zum der chronischen lymphozytischen Leukämie, (CLL) Krebs zu behandeln, in dem das Knochenmark zu viele Lymphozyten macht.
Einer der Impfstoffe, zusammen entwickel durch William Wierda, M.D., Ph.D., Assistenzprofessor in der Abteilung der Leukämie, mit Mitarbeitern an University of California, San Diego, verwendet Gentherapietechniken. TumorBlutzellen werden von den Patienten extrahiert und geschickt dann zu einem Zellaufbereitenden Teildienst an M.D. Anderson, in dem die Zellen mit einem Virus infiziert werden, das ein Gen trägt, das das Immunsystem aktiviert. Wenn den Patienten, der umgewandelten Leukämiezellfertigung das Aktivierungsprotein und dadurch der Funktion die Zellen zurück als Impfstoff gegeben werden, sagt Wierda. „Leukämiezellen regen effizient T-Zellen an, um gegen sie zu reagieren sowie gegen nahe gelegene Leukämiezellen, die nicht durch das Virus infiziert worden sind,“ sagt er. Die klinische Studie schreibt Patienten ein und wird prüfen, ob eine Einzeldosis des Impfstoffs eine Immunreaktion gegen die Leukämie produzieren kann.
Der zweite Impfstoff, bekannt als MyVax und durch Genitope Corporation entwickelt, wird jetzt in einem Versuch der Phase I/II bei neun Institutionen geprüft. Er kombiniert ein idiotype Antigen von den Tumorzellen des einzelnen Patienten mit einem immunen Reizmittel, das von den Schalentieren berechnet wird. „Weil dieser Versuch in den Anfangsstadien ist, ist die Absicht, zu sehen, wenn der Impfstoff eine Immunreaktion zum Punkt, dass Chemotherapiebehandlung bei diesen Patienten verzögert werden kann,“ sagt Wierda anregt, der den Versuch an M.D. Anderson führt.
„Die Chemotherapien, die wir jetzt für CLL haben, sind sehr erfolgreich, wenn sie Patienten in Erlass setzen, aber die Mehrheit fällt zurück,“ sagt Wierda. „Wenn wir in der Lage sind, eine Immunreaktion gegen Leukämiezellen anzuregen, während es minimale Krankheit gibt, könnte sie uns eine heilende Strategie anbieten.“
Die immune Armee des Erweiterungsmelanomen
Melanom ist einer der wenigen festen Tumoren, dass das menschliche Immunsystem „sehen scheint,“ sagt Hwu, die Abteilung des Melanomstuhls. Aber diese natürliche T-zellige Antwort zu einem Antigen auf der Melanomzelle ist zu schwach, einen wachsenden Tumor zu erobern, also haben die Forscher, die durch Hwu geführt werden, Wege gefunden, T-Zellen von den Tumoren der Patienten zu trennen, sie in den großen Mengen im Labor zu wachsen und sie zurück zu Patienten zu geben. Diese Strategie, bekannt als „T-zellige angenommenübertragung,“ unterscheidet sich von der, die durch Kwak genommen wird, weil Hwu mehr Immunsystem „Munition“ liefert, um die bereits vorhandenen Tumor Antigene in Angriff zu nehmen.
Bevor er zu M.D. Anderson vom NGI im Jahre 2003 kam, fand Hwu, dass diese Methode Tumoren zur Hälfte ungefähr von Patienten mit metastatischem Melanomen schrumpfen könnte - eine höhere Ansprechgeschwindigkeit als jede mögliche andere Therapie für diesen hoch entwickelten Krebs.
Seine Herausforderung jedoch ist, Methoden zu finden, die T-Zellen effizient zu wachsen gewesen, sagt Hwu. „Wir versuchen, eine Methode zu entwickeln, dieses Prozeßeinfachere und effektiver zu machen.“
Hwu hat angefangen, zu prüfen, was er ist eine verbesserte Version dieses Anfluges hofft. Es bezieht, die Baumzellen eines Patienten (Immunzellen, die Mikroben zuerst und wachsame T-zellige Mörder entdecken), zu trennen mit ein und sie mit Milliarden T-Zellen hineinzugießen, die von den Patienten getrennt worden sind und in das Labor erweitert worden. Bevor Patienten Chemotherapie empfangen, um ihr Melanomen zu behandeln, nehmen Forscher eine Blutprobe, um die Baumzellen zu trennen, die dann im Labor gewachsen werden und dem Melanomantigen des Patienten ausgesetzt, sagt Willem Overwijk, Ph.D., ein Assistenzprofessor in der Abteilung der Melanom-Medizinischen Onkologie. „Die Baumzellen nehmen das Antigen auf und sind betriebsbereit, es T-Zellen darzustellen, die die T-Zellen veranlassen, aktiviert zu werden,“ sagt Overwijk, der half, diesen Anflug zu entwickeln.
Eine klinische Studie, die dieses Protokoll prüft, öffnete sich Anfang 2006, nach Hwu und seinem Forschungsteam, die für zwei Jahre mit dem NIH und den US Food and Drug Administration auf dem Protokoll bearbeitet wurden. In dieser Studie der Phase I/II empfangen 50 Patienten alle einen Kurzlehrgang der Chemotherapie, während ihre Zellen im Labor gewachsen werden. Hälfte dann empfängt eine erweiterte Mischung ihrer eigenen Baum- und T-Zellen, während die andere Hälfte EmpfangsT-Zellen wird.
„Dieser neue Versuch ist so unglaublich schwierig und beteiligt, dem wenige Plätze ihn tun können,“ sagt Overwijk. „M.D. Anderson hat die Infrastruktur und die Sachkenntnis, zum es möglich zu machen, alles dies im Haus zu tun. Es nimmt möglicherweise diese Art der Bemühung, eine Auswirkung in der Behandlung des Melanomen zu machen.“