Começar com antígeno da leucemia
Vacinas personalizadas de Teste
O exército imune da melanoma de Expansão
Glioblastoma
Aprendizagem Girar o Sistema Imunitário Humano Contra o Cancro
A Medicina pode agora impedir um anfitrião das doenças com um mero tiro da vacina. A Poliomielite e a varíola são quase inexistentes, e a papeira e a catapora são consideradas raramente hoje em dia.
E pela primeira vez, a perspectiva de erradicar um cancro específico com a vacinação é possível. A vacina humana recentemente aprovada (HPV) do papillomavirus é projectada limitar as 230.000 mortes mundiais devido ao cancro do colo do útero, que é causado unicamente por HPV. E o vírus da hepatite B, responsável para 70 por cento de todas as mortes do cancro do fígado, é igualmente evitável com uma vacina.
Os pesquisadores do Cancro estão trabalhando na próxima era das vacinas projetadas tratar o cancro que se tem tornado já. Estas vacinas não rev acima do sistema imunitário humano para atacar um micróbio de invasão, mas aprontam o sistema para ir depois que uma etiqueta biológica original encontrou somente em pilhas do tumor.
Por exemplo, os pesquisadores do cancro cerebral No Centro do Cancro da Universidade do Texas M.D. Anderson estão testando uma vacina experimental essa HOME a uma proteína que enche a superfície de células cancerosas do glioblastoma. Engana o corpo em pensar esta proteína é estrangeiro e infeccioso, que alerta pilhas imunes do assassino. O mesmo tipo da estratégia está produzindo resultados muito prometedores nos ensaios clínicos em M.D. Anderson das vacinas para leucemia mielóide avançada assim como dos outros formulários da leucemia, do linfoma agressivo e da melanoma.
Devido à natureza preliminar de vacinas terapêuticas do cancro - nenhuma foi aprovado ainda para o uso em qualquer lugar no mundo - os pesquisadores podem somente descrever seus resultados como “prometendo.” Mas sua esperança na terapia é clara. De facto, diversos ensaios clínicos vacinais do M.D. Anderson mostraram que a actividade antitumorosa forte e uma produziram a primeira demonstração clínica que uma vacina poderia produzir a remissão molecular completa - o significado, nenhuma evidência biológica do cancro permaneceu em alguns pacientes tratados.
Esta riqueza da pesquisa vacinal do cancro em M.D. Anderson - possivelmente o mais variado e avançado na nação - veio aproximadamente devido ao grande interesse dos médicos e dos pesquisadores do M.D. Anderson na ciência imunológica básica. Acreditam que o sistema imunitário humano pode ser usado contra o cancro, e que as vacinas podem representar o de ponta do tratamento contra o cancro imunológico.
“Hipotètica, uma vez que o sistema imunitário foi estimulado suficientemente, poderia encontrar e para destruir cada única pilha do tumor durante todo o corpo,” diz Yong-Junho Liu, M.D., Ph.D., cadeira do Departamento da Imunologia e director do Centro para a Pesquisa da Imunologia do Cancro (CCIR).
“Poderia fazer este sem destruir o tecido saudável,” diz. “Que é o objetivo nós esforçamo-nos cada dia para.” Liu e outros pesquisadores de CCIR acreditam que, finalmente, o melhor uso de tais vacinas será eliminar a doença mínima que permanece após a terapia inicial do cancro.
“Quando há demasiada doença, o sistema imunitário está oprimido e uma vacina do cancro não pode ser útil,” diz Jorge Cortes, M.D., um professor no Departamento da Leucemia. “Mas depois que os pacientes foram tratados, há frequentemente um de baixo nível da doença, assim que nossa ideia é que nós podemos adicionar uma vacina nesse ponto para eliminar o cancro antes que tenha uma possibilidade crescer para trás outra vez.”
“Esta é uma estadia emocionante na investigação do cancro, dada nossa compreensão aumentada da natureza molecular do cancro e da resposta imune,” diz Patrick Hwu, M.D., cadeira do Departamento da Melanoma. “Nosso sucesso final dependerá provavelmente da combinação racional de quimioterapias apropriadas, terapias visadas, e imunoterapia, tal como vacinas terapêuticas do cancro.”
Começar com antígeno da leucemia
Todas as tácticas vacinais do cancro que estão sendo tornadas e testadas no alvo do M.D. Anderson para enganar no sistema imunitário da paciente que sofre de cancro em pensá-lo estão atacando as bactérias ou um vírus (veja notas). São projectados reforçar as defesas naturais do corpo contra um cancro que já se torne, e este poderia parar um tumor existente do crescimento mais, impedir que o cancro volte depois que foi tratada, ou eliminar as células cancerosas não matadas por tratamentos precedentes.
Em 2003, reconhecendo este foco, o M.D. Anderson abriu seu Centro para a Pesquisa da Imunologia do Cancro, que é acreditada para ser o primeiro programa detalhado nos Estados Unidos em que os imunologista básicos e clínicos trabalham junto em ambientes abertos do laboratório para desenvolver tratamentos imunológicos para o cancro.
Os quatro departamentos do M.D. Anderson que colaboram dentro do Centro para a Pesquisa da Imunologia do Cancro - Imunologia, Linfoma e Mieloma, Melanoma, e Transplantação do Sangue e da Abóbora - acumularam programas de investigação básicos e translational fortes para desenvolver vacinas novas, para fabricá-las em facilidades de processamento no local da pilha, e para testá-las nos pacientes.
Entre os cientistas que estão conduzindo este esforço são Larry Kwak, M.D., o Ph.D., a cadeira do Departamento do Linfoma, e Patrick Hwu, o Departamento da cadeira da Melanoma, ambos quem foram recrutadas recentemente dos Institutos de Saúde Nacionais (NIH). Juntam-se a Liu, a um imunologista principal que vieram a M.D. Anderson em 2002 da Biotech e da indústria farmacêutica, e a Jeffrey Molldrem, M.D., professor no Departamento do Sangue & da Transplantação da Abóbora, que ajudou a pesquisa vacinal do cancro pioneiro em M.D. Anderson.
“Nós temos um número de vacinas caseiros, abertas caminho nos laboratórios de investigação em M.D. Anderson, que são exemplos verdadeiros da pesquisa translational,” Kwak dizemos. “O Centro para a Pesquisa da Imunologia do Cancro existe na parte para tomar agentes terapêuticos de promessa de nosso próprio encanamento institucional no assistência ao paciente, e esta estratégia está prosperando.”
A vacina de Molldrem, desenvolvida aproximadamente 10 anos há para tratar desde o início leucemia mielóide avançada, sucesso demonstrado, e está sendo testada agora através de M.D. Anderson nos tipos diferentes de leucemia que originam dos glóbulos mielóides.
Molldrem e sua equipe podiam encontrar que um antígeno especial do tumor, que chamassem PR1, sobre-está expressado em pilhas da leucemia mielóide. A vacina combina PR1 com uma substância que estimule o sistema imunitário e dirija pilhas de T para matar a leucemia e para sair de pilhas normais sozinhas. O primeiro teste da vacina do peptide demonstrou que poderia produzir respostas completas em alguns pacientes com leucemia mielóide avançada para quem nenhuma outra terapia tinha sido bem sucedida.
Tal sucesso adiantado “assustou” Molldrem, diz. “Inicialmente, nós apenas estávamos tentando ver se nós poderíamos impulsionar a imunidade ao antígeno que nós tínhamos identificado - nós não esperamos remissões moleculars, especialmente em uma fase Mim experimentação e em um grupo tão refractário. Isso é descrito nunca antes para toda a vacina,” diz.
Um teste Mais Adicional mostrou que a vacina pode induzir respostas completas em 20 por cento dos pacientes com leucemia aguda avançada para quem todos os formulários da quimioterapia tinham falhado. Além Disso, a vacina igualmente parece oferecer uma memória imune após somente três doses, diz Muzaffar Qazilbash, M.D., um professor adjunto no Departamento do Sangue e a Transplantação da Abóbora que está conduzindo um ensaio clínico em curso.
A vacina do peptide PR1 slated para ser testado em M.D. Anderson em outros tipos da leucemia da origem mielóide, tal como a leucemia myelogenous aguda (AML), a leucemia myelogenous crônica (CML), e síndromes myelodysplastic pre-leucêmicas.
Uma vacina pode mesmo ser útil nos pacientes que respondem bem ao tratamento, diz Cortes, porque mesmo as melhores terapias não podem eliminar todos os traços de doença. Por exemplo, Cortes está testando a vacina do peptide PR1 nos pacientes de CML que fizeram bem com terapia de Gleevec, que mantem o cancro no louro quando usada continuamente, mas não a elimina. “Mesmo com as grandes drogas que nós agora temos que tratar CML, nós obtemos ao ponto onde o último bit da doença permanece stubbornly, e nós podemos precisar algo mais mantê-lo sob o controle ou para eliminá-lo,” Cortes diz. “Há alguma evidência que uma resposta imune pode jogar um papel em eliminar estes cancros, assim que usar uma vacina é uma grande ideia.”
Cortes apenas abriu um ensaio clínico que testa o conceito nos pacientes de CML que continuarão a ser tratados com o Gleevec. Vinte pacientes receberão a vacina e uns outros 20 receberão uma combinação da vacina e da interferona, que estimula uma resposta imune. “Gleevec era a primeira descoberta principal no tratamento de CML, e, na minha opinião, seguinte será modulação imune,” Cortes diz.
Vacinas personalizadas de Teste
A pesquisa vacinal Adiantada no linfoma (um cancro de glóbulos brancos lymphocytic) data dos estudos nos ratos nos anos 70 em que um antígeno do tumor do linfoma foi encontrado. Essa descoberta conduziu Kwak, então no Instituto Nacional para o Cancro (NCI), para testar uma vacina terapêutica do linfoma altamente prometedor. Os Primeiros relatórios de seu sucesso, em 1999, demonstraram remissões moleculars completas e a sobrevivência sã a longo prazo em 75 por cento dos pacientes que usaram a vacina após a quimioterapia para o linfoma.
A vacina, conhecida agora como Biovaxid após ser licenciado a uma empresa de Biotech pelo NCO, está sendo testada agora em um ensaio clínico nacional da fase III. Este estudo, conduzido em M.D. Anderson por Sattva Neelapu, M.D., professor adjunto do linfoma, está testando a terapia em 460 pacientes com linfoma folicular, um formulário do linfoma non-Hodgkin.
A diferença entre esta vacina e a vacina do peptide PR1 é que é uma vacina do “idiotype”, costurada aos antígenos originais do tumor do paciente, diz Kwak, que continuou seus estudos vacinais em M.D. Anderson. Nesta terapia particularizada, as pilhas são colhidas do nó de linfa de um paciente, e os marcadores originais do cancro na parte externa de suas células cancerosas são identificados. Para criar a vacina do idiotype, os pesquisadores fundem as pilhas do tumor do antígeno-rolamento às pilhas deprodução do rato que actuam como mini-fábricas, agitando para fora grandes quantidades dos antígenos da proteína, que são dados então para trás aos pacientes com um impulsionador do sistema imunitário.
A fim de ver se mais vacina “robusta” do cancro pode ser produzida, Neelapu, que era parte da equipe de Kwak no NCO, abriu duas experimentações no M.D. Anderson em que os voluntários saudáveis são vacinados. Estas experimentações, em que Sergio Giralt, M.D., um professor no Departamento do Sangue e da Transplantação da Abóbora, está colaborando, são para o tratamento dos pacientes com mieloma múltiplo que slated para receber uma transplantação da célula estaminal de um doador combinado.
Nesta estratégia, que será testada igualmente nos pacientes no NIH, os doadores da célula estaminal serão vacinados com o antígeno do tumor do paciente. “O doador tem um sistema imunitário saudável e pode montar uma reacção contra o antígeno,” diz Neelapu. Aquelas células estaminais aprontadas serão dadas então para trás ao paciente, “melhorando a possibilidade de um efeito do graf-contra-mieloma,” diz.
Igualmente estão sendo sendo testado em M.D. Anderson duas vacinas diferentes do idiotype para tratar a leucemia lymphocytic crônica (CLL), um cancro em que a medula faz linfócitos demais.
Uma das vacinas, co-desenvolvido por William Wierda, M.D., Ph.D., professor adjunto no Departamento da Leucemia, com os colaboradores no University Of California, San Diego, usa técnicas da terapia genética. Os glóbulos do Tumor são extraídos dos pacientes, e enviados então a uma facilidade de processamento da pilha em M. o D. Anderson, onde as pilhas são contaminadas com um vírus que leve um gene que active o sistema imunitário. Quando as pilhas são dadas para trás aos pacientes, à fabricação transformada das pilhas da leucemia a proteína da activação e desse modo à função como uma vacina, diz Wierda. Da “as pilhas Leucemia estimulam eficientemente pilhas de T para reagir contra elas assim como contra as pilhas próximas da leucemia que não foram contaminadas pelo vírus,” diz. O ensaio clínico está registrando pacientes e testá-los-á se uma única dose da vacina pode produzir uma reacção imune contra a leucemia.
A segunda vacina, conhecida como MyVax e desenvolvida por Genitope Corporaçõ, está sendo testada agora em uma experimentação da fase I/II nas nove instituições. Combina um antígeno do idiotype das pilhas do tumor do paciente individual com um estimulante imune derivado do marisco. “Porque esta experimentação está nas fases iniciais, a intenção é considerar se a vacina estimula uma resposta imune ao ponto que o tratamento de quimioterapia pode ser atrasado nestes pacientes,” diz Wierda, que está conduzindo a experimentação em M.D. Anderson.
“As quimioterapias que nós temos agora para CLL são muito bem sucedidas em pôr pacientes na remissão, mas a maioria terá uma recaída,” dizem Wierda. “Se nós podemos estimular uma reacção imune contra pilhas da leucemia quando houver uma doença mínima, poderia oferecer-nos uma estratégia curativa.”
O exército imune da melanoma de Expansão
A Melanoma é um de poucos tumores contínuos que o sistema imunitário humano parece “considera,” diz Hwu, o Departamento da cadeira da Melanoma. Mas essa resposta De célula T natural a um antígeno na pilha da melanoma é demasiado fraca conquistar um tumor crescente, assim que os pesquisadores conduzidos por Hwu encontraram maneiras de isolar pilhas de T dos tumores dos pacientes, de crescê-los em grandes quantidades no laboratório e de dá-las de volta aos pacientes. Esta estratégia, conhecida como “transferência De Célula T adoptiva,” difere daquela tomada por Kwak, porque Hwu está fornecendo mais sistema imunitário “munição” para atacar os antígenos já existentes do tumor.
Antes de vir a M.D. Anderson do NCO em 2003, Hwu encontrou que este método poderia encolher tumores ao aproximadamente meio dos pacientes com melanoma metastática - uma taxa de resposta mais alta do que toda a outra terapia para este cancro avançado.
Seu desafio, contudo, foi vir acima com maneiras de crescer eficientemente as pilhas de T, Hwu diz. “Nós estamos tentando desenvolver uma maneira de fazer este processo mais fácil e mais eficaz.”
Hwu começou a testar o que espera é uma versão melhorada desta aproximação. Envolve isolar as pilhas dendrítico de um paciente (pilhas imunes que detectam primeiramente micróbios e assassinos De célula T alertas) e infundi-los com biliões de pilhas de T que foram isoladas dos pacientes e expandidas no laboratório. Antes Que os pacientes recebam a quimioterapia para tratar sua melanoma, os investigador tomam uma amostra de sangue para isolar as pilhas dendrítico, que então são crescidas no laboratório e expor ao antígeno da melanoma do paciente, dizem Willem Overwijk, Ph.D., um professor adjunto no Departamento da Oncologia Médica da Melanoma. “As pilhas dendrítico pegam o antígeno e estão prontas para apresentá-lo às pilhas de T, que farão com que as pilhas de T se tornem ativadas,” dizem Overwijk, que ajudou a desenvolver esta aproximação.
Um ensaio clínico que testa este protocolo abriu ao princípio de 2006, após Hwu e sua equipa de investigação trabalhados por dois anos com o NIH e os E.U. Food and Drug Administration no protocolo. Neste estudo da fase I/II, 50 pacientes todos receberão um curso breve da quimioterapia quando suas pilhas forem crescidas no laboratório. A Metade então receberá uma mistura expandida de suas próprias pilhas dendrítico e de T, quando a outra metade receberá - somente pilhas de T.
“Esta experimentação nova é tão incredibly complicada e involvido que poucos lugares podem a fazer,” diz Overwijk. O “M.D. Anderson tem a infra-estrutura e a experiência para torná-la possível fazer todo o isto na casa. Pode tomar este tipo do esforço para fazer um impacto no tratamento da melanoma.”