Pancreatic duktal adenocarcinom är en nästan jämnt dödlig sjukdom oavsett stadium vid tidpunkten för diagnos. Men en liten andel av patienterna utvecklar en form av duktal adenocarcinom i samband med cystisk lesioner som kan upptäckas tidigare, är mindre aggressiv och har en 50 procent långsiktig överlevnad.
Varför cystisk duktal pankreascancer beter sig annorlunda, trots att de bedriver samma grundläggande genetiska mutationer som mer vanliga och dödliga typen av duktal cancer i bukspottskörteln, har länge varit ett mysterium. Nu har forskare vid Fred Hutchinson Cancer Research Center har låst den genetiska orsaken.
Använda unika musmodeller för att efterlikna utvecklingen av båda formerna av mänsklig cancer i bukspottskörteln, har forskare upptäckt att en specifik sekvens av annars vanliga genetiska mutationer är ansvarig för att skicka celler ner mindre rest väg mot cystisk bukspottkörtelcancer jämfört med väl reste väg till den mer dödlig form av duktal cancer i bukspottskörteln.
Sunil Hingorani, MD, biträdande medlem av Hutchinson Center klinisk forskning och offentlig Hälsovetenskap divisioner, ledde en studie som publicerades i mars 12 Utfärdande av tidskriften Cancer Cell som förklarar denna sekvens och detaljer varför cellerna beter sig annorlunda.
"Även på deras slutstadiet de två olika vägar att duktal cancer i bukspottkörteln kan se väldigt mycket samma under mikroskop, innebär samma konstellation av genetiska händelser, och avslutas med invasiva och metastaserande sjukdom som i slutändan kan döda patienter är en väg 100 procent dödlig medan den andra är 50 procent botas ", Hingorani sagt. "Hittills har vi inte förstod varför. Vad dessa studier tyder på att det inte bara är den totala komplement av mutationer som styr beteendet hos dessa cancerformer, men också i vilken ordning de mutationer som uppstår."
Cirka 5 procent av alla primära tumörer i bukspottkörteln, ut på 40.000 årliga nya fall i USA, uppstår cystisk tumörer.
Resultaten redovisas i tidskriften genom Hingorani och kollegor utgör en oavsiktlig upptäckt. Forskarna började studera gemensamma genetiska vägar till bukspottkörteln duktal adenocarcinom i hopp om att hitta ledtrådar för att utveckla tidig upptäckt biomarkörer och möjliga behandlingar för att stoppa utvecklingen av sjukdomen. Arbetet med att aktivera onkogen cancer i bukspottkörteln som kallas Kras och sedan selektivt muterande tumör-suppressor gener som p53, p16 och Dpc4 i olika kombinationer.
I den musmodell som Hingorani först utvecklades samtidigt vid University of Pennsylvania, en kombination av Kras och p53 ledde till mer dödliga formen av bukspottskörteln duktal adenocarcinom. Tidigare studier av forskare i Boston fann också samma samband mellan Kras och p16. Från studier av cancer hos människa, är det känt att mutationer i Dpc4 också kan förekomma, men de gör det sent under sjukdomsförloppet. Den aktuella studien visade att kombinationen av Kras och en tidig mutation av Dcp4, där ett exemplar av suppressor gen elimineras, leda till cancer genom en annan väg, med början i skapandet av en distinkt klass av precancerösa lesioner i duktal epitel kallas mucinous cystisk tumörer (MCN). Detta initierar en process som resulterar i mer sällsynta, men mycket mindre dödliga cystisk cancer i bukspottkörteln.