Das Ribosom ist eine Art Fabrik für Protein in der Zelle und da so lang ein Hauptziel für Drogenentdeckung gewesen ist. Jetzt wird ein technologischer Fortschritt durch ein Team an Medizinischem College Weill Cornell balanciert, um Forschung auf dem Gebiet zu revolutionieren.
Zum ersten Mal haben die Wissenschaftler Mittelwerte des Beobachtens auf dem molekularen Niveau entwickelt, Echtzeitfilme von strukturellen Schlüsselprozessen innerhalb des Ribosoms die Synthese des Proteins untermauernd. Sie waren, es in gewissem Sinne zu tun, das das Mit filter versehen von neuen Drogen, die das Ribosom oder sperren die Verbesserung von vorhandenen Antibiotika eines Tages zulassen sollte, die manchmal giftig sind.
„Dieses ist wirklich ein Beweis-vonprinzip von, was wir hofften, dass wir erzielen könnten -- dass wir diese Baumuster von den Maßen in einer sehr robusten und Hochdurchsatz Art machen können,“ sagt älteren Dr. Scott Blanchard, Assistenzprofessor Autor der Studie der Physiologie und der Biophysik an Medizinischem College Weill Cornell.
Sein Team veröffentlichte ihre Ergebnisse in der Molekularen Zelle.
Das Ribosom ist zu ungefähr 60 verschiedenen Molekülen Haupt. Diese Moleküle arbeiten auf komplexe Arten, unter Verwendung der Ausbildung zusammen, die in der RNS gefunden wird, um die Proteine heraus durchzuschütteln, dass Zellen leben und wachsen müssen.
In der Welt der Drogenentwicklung, ist es hart, die Bedeutung des Ribosoms zu überschätzen -- zum Beispiel visieren mehr als Hälfte von heutigen Antibiotika diese zelluläre Schlüsselmaschine an.
„Genetische Ausbildung wird dem Ribosom in Form von Bote RNS,“ erklärt Dr. Blanchard dargestellt. „Der Prozess des Übertragens jener mRNA-Ausbildung in Proteine bezieht die Auswahl durch das Ribosom von den RNS-Molekülen mit ein, die Transfer-RNA (tRNA) genannt werden.“
Dieses Auswahlverfahren ist der entscheidende Faktor, der Genreihenfolgen mit ihren Endproduktproteinen verbindet.
Jedoch für Jahre, viel von, was Wissenschaftler über ribosomale Aktivität kennen -- und wie Drogen möglicherweise sie beeinflußten -- ist Spekulation gewesen, da es fast unmöglich gewesen ist, molekulare Aktivität innerhalb dieser kleinen Zelle aus erster Hand anzusehen.
Aber Arbeit Dr. Blanchards hat einen Durchbruch erbracht: eine innovative Technologie in der Mikroskopie rief Einzelmolekül Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Übertragung, (smFRET) die seit langem bestehende Technologien auf eine ganze neue Art einsetzt.
„Unter Verwendung dieser Technik, sind wir in der Lage, die Photonen der Leuchte zu montieren gleichzeitig kommend von vielen einzelnen Molekülen,“ er erklären. „Berichte Dieser Informationen über den Einbauort eines Biomoleküls, seine Interaktion mit anderen Molekülen und kleine Anträge innerhalb des Moleküls selbst. Vor dieser Technologie waren Untersuchungen von molekularen Prozessen wie das Versuchen, herauszufinden, wie Autos arbeiteten, indem sie Verkehr auf der Autobahn von einem Satellitenhoch oben im Platz überwachten. Jetzt ist er, als ob wir zu fähigem, die einzelnen Autos direkt zu überprüfen in der Lage sind. Tatsächlich sind beide wichtig, aber Haben dieser neuen Perspektive sollte gehen ein langer Weg in Richtung zum Verbessern unseres Verständnisses von, wie diese Maschinen funktionieren.“
Ein Molekül Zu Beobachten ist auf einmal fein, selbstverständlich aber effiziente Drogenentdeckung benötigt die schnelle Analyse von Hunderten oder sogar von Tausenden Mitteln auf eine „Hochdurchsatz“ Art.
In ihrer spätesten Forschung verwendete Team Dr. Blanchards smFRET, um Unternm Bewegungen in tRNA Stellungen innerhalb des Ribosoms (das tief aufzuspüren eine Abstandsänderung von ungefähr hundert millionths eines Inch ist).
„Wir beobachteten drei getrennte Konfigurationen von tRNA innerhalb des Ribosoms, das interconvert auf dem 100-Millisekunden-Zeitraum, einschließlich eine Zwischen„hybride“ Konfiguration, dessen niemand überhaupt Beweis vor gehabt hatte,“ sagt der Forscher.
Die Fähigkeit von Wissenschaftlern, zu machen fast Echtzeitmaße von, wie die Zelle des Ribosoms während der Funktion ändert, ist möglicherweise die größte Durchführung der Studie.
„Können Sie vorzüglich empfindliche Maße auf Ribosomzelle Nicht nur im Laufe der Zeit machen, Sie können auch entdecken, wie Systemäenderung in Erwiderung auf Ligands, einschließlich Antibiotika,“ sagt Dr. Blanchard. Jene Maße sollten in der Lage sein, in einer Hochdurchsatz Art durchgeführt zu werden, er beachtet.
„Unser nächster Schritt ist, zu überwachen, wie spezifische Drogen die dynamischen Prozesse innerhalb des Ribosoms beeinflussen,“ hinzufügt Dr. Blanchard. „Wir nehmen an, dass Drogenaktivitäten, die normale ribosomale Funktionen blockieren, entdeckt werden können, indem man misst, wie sie den Rhythmus von strukturellen Ereignissen im Molekül ändern. Wie mein graduierter Berater es münzte, ist es wie ein molekulares EKG. Dieses neue, Nahaufnahmeblick auf, wie molekulare Maschinen arbeiten und wie sie durch therapeutische Agenzien beeinflußt werden, sollte die Klappe öffnen, um Gelegenheiten in der Drogenentdeckung zu verbessern.“
Diese Arbeit wurde vom US-Nationalen Institut von Allgemeinen Heilkunden und von Wohltätigen Stiftung Alices Baumfalk finanziert.
Mit-Forscher enthalten Leitungskabelforscher James B. Munro sowie Roger B. Altman und Nathan O'Connor -- alle Abteilung der Physiologie-, Biophysik-und Anlagen-Biologie bei Weill Cornell.
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