Studien von den menschlichen Tumorzellen, die in den Mäusen eingepflanzt werden, haben gezeigt, dass die anormale Aktivierung von vier Genen die Verbreitung des Brustkrebses zu den Lungen treibt.
Die neuen Studien durch Howard Hughes Medical Institute-Forscher decken auf, dass die anomalen Gene zusammenarbeiten, um das Wachstum von Hauptbrusttumoren zu fördern. Zusammenarbeit zwischen den vier Genen aktiviert auch Krebszellen, in den Blutstrom zu entweichen und durch Blutgefäße in Lungengewebe einzudringen.
Obgleich das Abstellen dieser Gene Krebswachstum und -metastase einzeln verlangsamen kann, fanden die Forscher, dass alle vier abstellen zusammen einen weit drastischeren Effekt auf anhaltenes Krebswachstum und -metastase hatte. Metastase tritt auf, wenn Zellen von einem Haupttumor ein anderes Organ abbrechen und eindringen. Es ist die tödlichste Transformation, die Krebs durchmachen kann, und deshalb haben Forscher nach spezifischen Genen gesucht, die Metastase antreiben.
In den eben erschienenen Experimenten fanden die Forscher auch, dass sie das Wachstum und die Verbreitung von menschlichen Brusttumoren in den Mäusen verringern konnten, indem sie gleichzeitig zwei der Proteine anvisierten, die durch diese Gene produziert werden, unter Verwendung der Drogen bereits auf dem Markt. Die Forscher erforschen klinische Prüfung der Kombinationstherapie mit den Drogen, dem cetuximab (Handelsname Erbitux) und dem celecoxib (Celebrex), um Brustkrebsmetastase zu behandeln.
Das Forschungsteam, geführt vom Howard Hughes Medical Institute-Forscher Joan Massagu, in der Erinnerungs-Sloan-KetteringKrebs-Mitte, veröffentlichte seine Ergebnisse in den Artikeln im Punkt Am 12. April 2007 der Zapfen Natur und in der frühen Onlineausgabe der Verfahren der National Academy Of Sciences Am 9. April 2007.
In einer früheren Studie hatten Massagu und seine Kollegen 18 Gene gekennzeichnet, deren anormale Aktivität auf die Fähigkeit des Brustkrebses, zu den Lungen auszubreiten sich bezieht. In der neuen Studie veröffentlichte in der Natur, in Massagu und in seinen Kollegen bei Sloan-Kettering, zusammen mit Forschern von Krankenhaus-Klinikde Barcelona und das Institut für Forschung in Biomedecine in Spanien, gerichtet auf vier dieser Gene. Diese Gene, die für Proteine codieren, riefen epiregulin, COX2 und Grundmassemetalloproteinasen 1 und 2, bekannt bereits, um zu helfen, Wachstum zu regeln und die Umgestaltung von Blutgefäßen, sagte Massagu“.
„Unser Verständnis der Gene für diese vier Proteine und ihres Verhaltens in der Metastase führte uns, anzunehmen, dass sie möglicherweise mit einander auf eine Art, die einen Vorteil zu den Zellen im Haupttumor geben würde, „sagten Massagu“ zusammenarbeiteten. „Diese gleichen Gene, würden wir glaubten, auch verwendet möglicherweise für etwas in Verbindung stehenden Zweck im Zielorgan, die Lunge.“
Um diese Idee zu prüfen, brachten die Forscher verschiedene Kombinationen der vier Gene in den menschlichen Brustkrebszellen die zur Lunge metastasized, und dann geprüft diesen Zellen in den Mäusen zum Schweigen. Um die vier Gene zum Schweigen zu bringen, verwendeten die Wissenschaftler eine Technik, die RNAstörung genannt wurde, in der RNS-Moleküle hergestellt werden um Ausdruck von Zielgenen zu unterdrücken.
„Wir fanden, dass dem der Entzug von aggressiven Zellen des metastatischen Tumors diese Gene ihre Fähigkeit verringerte, große aggressive Tumoren im Mäusemilch- Flansch zu wachsen und auch die Fähigkeit, Zellen von diesen Tumoren in die Zirkulation freizugeben, „sagten Massagu“. „Die bemerkenswerte Sache war, dass, während, diese Gene zum Schweigen zu bringen einzeln effektiv war, das Zum Schweigen bringen des Quartetts beseitigte fast vollständig Tumorwachstum und -verbreitung.“
Mikroskopische Analyse der Blutgefäßzelle in den Tumoren deckte auf, dass alle vier Gene abreißen groß Wachstum der Verwicklung der Blutgefäße verringerte, die gewöhnlich in den Tumoren gesehen wurden. Weitere Experimente deckten auf, dass die TumorBlutgefäße, die sich bildeten, weniger Krebszellen in Zirkulation entweichen ließen.
Die Forscher als Nächstes erforscht, wie Verlust der vier anormalen Gene die metastatische Fähigkeit der Zellen in der Lunge beeinflußte. Sie spritzten die Zellen ein, die in den vier Genen direkt in das Kreislaufsystem von Mäusen unzulänglich sind. „Als diese Zellen die Lungenkapillaren erreichten, kamen sie gerade dorthin fest, „sagte Massagu“. „Wir stellten fest, dass metastatische Zellen diese gleichen Gene verwenden, um Zellen in den Kapillaren oben zu lösen, damit die Zellen das Lungengewebe eindringen können, um dort zu wachsen.
„Diese Ergebnisse stellen eine schöne Erklärung für zur Verfügung, wie die Gene, die wir bei Brustkrebspatienten kennzeichneten, wie, dazugehörend mit Lungenmetastase, Blutgefäße manipulieren, um ihnen einen Vorteil in den Haupttumoren und in der Lunge zu geben,“ ihn sagten.
Zwei Drogen bereits auf der Markttat direkt auf den Proteinen, die durch die des Gene Massagus Gruppe produziert wurden, hatten studiert. Cetuximab ist ein Antikörper, der den Vorgang von epiregulin blockiert und wird verwendet, um hoch entwickelten Darmkrebs zu behandeln. Celecoxib ist ein Hibitor von COX2, das als entzündungshemmendes verwendet wird, und wird in den klinischen Studien gegen viele Baumuster Krebs geprüft. Die Forscher auch geprüft, ob cetuximab und celecoxib effektiv im Konzert arbeiten würden, um Metastase in den Mäusen zu verringern.
„Wir fanden, dass die Kombination dieser zwei hemmenden Drogen, selbst wenn die Drogen einzeln nicht sehr effektiv waren, „sagte Massagu“ effektiv war. „Dieses nagelte wirklich den Kasten, der, wenn wir diese Gene im Konzert inaktivieren können, es Metastase beeinflußt,“ er sagte.
Massagu, sagte, dass, während klinische Studien der Drogenkombination behandelt werden, „es bereits die Behandlungen gibt, zum der Möglichkeit der Metastase im Brustkrebs zu vermindern, also würden solche Versuche sehr sorgfältig konstruiert werden müssen, um zu verstehen, wie und ob die neue Drogenkombination würde sein vom zusätzlichen Nutzen.“ Im Artikel veröffentlichte in den Verfahren der National Academy Of Sciences, Massagu und seine Kollegen, die wie die gesamte Gruppe von 18 Genen erforscht wurden, genannt, von Lungenmetastasengenexpressionsunterzeichnung, (LMS) von beeinflußtem Brusttumorwachstum und -verbreitung zu den Lungen. Mitverfasser auf dem Papier waren von der Universität von Chicago, das Niederländische Krebs-Institut, von Veridex L.L.C., von Cleveland-Klinik und von ERASMUS-Gesundheitszentrum in den Niederlanden.
„Es hat ein unleugbares Link zwischen Tumorgröße und Wachstum und metastatische Gefahr gegeben, aber die Moleküle und die Vorrichtungen, die diesem Link zugrunde liegen, sind ungelöst geblieben, „sagte Massagu“. „Die Hypothese, die wir prüfen wollten, war, dass diese Unterschriftengene spielen eine Rolle im Haupttumorwachstum und -metastase zur Lunge.“
Nachdem sie 738 menschliche Brustkrebstumoren analysiert hatten, stellten die Forscher fest, dass die, in denen die LMS-Gene unnormal aktiv waren tatsächlich, Lungenmetastasen wahrscheinlicher zu entwickeln waren. Sie fanden auch, dass die Aktivität dieser LMS-Gene Krebszellen einen Wachstumsvorteil gab, indem sie Tumoren ein reiches Netz von Blutgefäßen entwickeln ließ, um Sauerstoff und Nährstoffe zu entbinden, sagten Massagu“.
Obgleich große Tumoren wahrscheinlicher metastasize sind, sagte Massagu, dass die Ergebnisse seiner Gruppe anzeigten, dass die Aktivität der LMS-Gene auch zum Metastasenprozeß kritisch war. „Während die Tumoren mit LMS-positiven Zellen angereichert wachsen und werden, weil die Gene ihnen einen Vorteil geben, erreichen sie einen Punkt, in dem der Tumor reich vascularized wird, „sagten Massagu“. „Dann, können sie den Vorteil enorm durchführen, den die LMS-Gene liefern sie metastasize zur Lunge.“
Massagu, sagte, dass er und seine Kollegen ausführlicher die Funktion anderer LMS-Gene, zusätzlich zu den vier erforschen, die im Naturpapier berichtet werden. Sie planen ob das Abschalten anderer LMS-Gene nachzuforschen, Metastase des Brustkrebses zur Lunge beeinflußt und ob die LMS-Gene Brustkrebsmetastase zu anderen Sites, wie dem Knochen und dem Gehirn beeinflussen. Schließlich erforschen sie, ob die LMS-Gene eine entsprechende Rolle in der Metastase anderer Krebse spielen -- wie Sarkom Melanom und Darmkrebs -- zur Lunge sagte Massagu“.
http://www.hhmi.org