Изучения людских клеток тумора имплантированных в мышах показывали что анормалная активация 4 генов управляет распространением рака молочной железы к легким.
Новые изучения исследователями Института Говарда Hughes Медицинскими показывают что аберрантные гены работают совместно для того чтобы повысить рост основных туморов груди. Сотрудничество среди 4 генов также позволяет раковидные клетки избеубежать в кровоток и прорезать через кровеносные сосуды в ткани легкего.
Хотя отключать эти гены индивидуально может замедлять рост и метастаз рака, исследователя нашли что поворачивать все 4 совместно имел далеко более драматическое влияние на останавливая росте и метастазе рака. Метастаз происходит когда клетки от основного тумора выходили из атаки и вторгается другой орган. Deadliest преобразование которое рак может пройти, и поэтому исследователя искали специфические гены которые стимулируют метастаз.
В заново опубликованных экспериментах, исследователя также нашли что они смогли уменьшить рост и распространение людских туморов груди в мышах одновременно пристреливать 2 из протеинов произведенных этими генами, используя снадобья уже на рынке. Исследователя исследуют клиническое испытание терапии комбинации с снадобьями, cetuximab (коммерческим названи Erbitux) и celecoxib (Celebrex), для того чтобы обработать метастаз рака молочной железы.
Научно-исследовательская группа, водить исследователем Джоан Massagu Института Говарда Hughes Медицинским, на Мемориальном Центре Карциномы Sloan-Kettering, опубликовала свои заключения в статьях в 12-ое апреля 2007, вопросе Природы журнала и в он-лайн предыдущем варианте Продолжений Государственной Академии Наук 9-ого апреля 2007.
В более предыдущем изучении, Massagu, и его коллегаы определили 18 генов деятельность которых анормалная связана с способностью рака молочной железы распространить к легким. В новом изучении опубликовал в Природе, Massagu, и его коллегаах на Sloan-Kettering, вместе с исследователями от Клиники de Барселоны Больницы и Институтом для Исследования в Biomedecine в Испании, сфокусированным на 4 из этих генов. Были знаны, что помогли Эти гены, которые кодируют для протеинов вызвали epiregulin, COX2, и metalloproteinases 1 и 2 матрицы, уже отрегулировать рост и remodeling кровеносных сосудов, сказал Massagu».
«Наше вникание генов для этих 4 протеинов и их поведения в метастазе вело нас построить гипотезу что они могли кооперировать друг с другом в путе который дал бы преимущество к клеткам в основном туморе, «сказали Massagu». «Эти такие же гены, мы верили, могли также быть использованы для некоторой родственной цели в органе цели, легкем.»
Для того чтобы испытать эту идею, исследователя заставили замолчать различные сочетание из 4 гена в людских клетках рака молочной железы которые metastasized к легкему, и после этого испытано этим клеткам в мышах. Для того чтобы заставить замолчать 4 гена, научные работники использовали вызванный метод взаимодействием РИБОНУКЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ, в котором молекулы РИБОНУКЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ портняжничаны для того чтобы подавить выражение генов цели.
«Мы нашли тому лишать агрессивныйых клеток metastatic тумора этих генов уменьшил и их способность вырасти большие агрессивныйые туморы в молочной железой мыши и также способность выпустить клетки от этих туморов в циркуляцию, «сказало Massagu». «Замечательная вещь была что пока заставлять замолчать эти гены индивидуально был эффективн, заставлять замолчать квартет почти вполне исключил рост и распространение тумора.»
Микроскопический анализ структуры кровеносного сосуда в туморах показал что стучать вниз всеми 4 генами значительно уменьшил рост путать кровеносных сосудов типично увиденных в туморах. Более Дополнительные эксперименты показали что кровеносные сосуды тумора которые сформировали позволили men6we раковых клеток избеубежать в циркуляцию.
Затем исследованные исследователя как потеря 4 анормалных генов повлияла на metastatic возможность клеток в легкем. Они впрыснули клетки недостаточные в 4 генах сразу в циркуляторную систему мышей. «Когда эти клетки достигли капилляры легкего, они как раз получили вставленными там, «сказал Massagu». «Мы заключили что metastatic клетки используют эти такие же гены для того чтобы отпустить вверх клетки в капиллярах, так, что клетки смогут прорезать ткань легкего для того чтобы вырасти там.
«Эти заключения предусматривают красивейшее объяснение для как гены которые мы определили в пациентах рака молочной железы как связываемо с метастазом легкего манипулируют кровеносные сосуды для того чтобы дать им преимущество и в основных туморах и в легкем,» его сказали.
2 снадобья уже на поступке рынка сразу на протеинах произведенных группой Massagu генов изучали. Cetuximab антитело которое преграждает действие epiregulin и использовано для того чтобы обработать предварительный colorectal рак. Celecoxib и АБС битор COX2 которое использовано как анти--воспалительное, и испытывается в клинических испытаниях против много типов рака. Также испытанные исследователя работали ли cetuximab и celecoxib эффектно в концерте для уменьшения метастаза в мышах.
«Мы нашли что сочетание из эти 2 inhibitory снадобья были эффективны, даже если снадобья индивидуально не были очень эффективны, «сказало Massagu». «Это действительно пригвоздило случай который если мы можем деактивировать эти гены в концерте, то оно повлияет на метастаз,» он сказало.
Massagu, сказало что пока обсуждаются клинические испытания комбинации снадобья, «уже обработки для того чтобы умалить шанс метастаза в раке молочной железы, поэтому такие пробы быть конструированным очень тщательно для того чтобы понять как и будет ли новая комбинация снадобья дополнительного преимущества.» В статье опубликовал в Продолжениях Государственной Академии Наук, Massagu, и его исследованных коллегаов как вызванное вся группа 18 генов, подписи Джин-выражения метастаза легкего, (LMS) влияемых на и роста и распространения тумора груди к легким. Соавторы на бумаге были от Чикагского Университета, Нидерландского Института Карциномы, Veridex L.L.C., Клиники Кливленд и Центра Erasmus Медицинского в Нидерланды.
«Безусловное соединение между размером тумора и ростом и metastatic риском, но молекулы и механизмы кладя это соединение в основу оставали неразрешённый, «сказал Massagu». «Предположение мы хотели проверить было что эти гены подписи играют роль как в основном росте, так и в метастазе тумора к легкему.»
После анализировать 738 людских туморов рака молочной железы, исследователя заключили что те в которых гены LMS были абнормально активны были, деиствительно, более вероятно начать метастазы легкего. Они также нашли что работа этих генов LMS дала раковым клеткам преимущество роста путем позволять туморам начать богатую сеть кровеносных сосудов для того чтобы поставить кислород и питательные вещества, сказали Massagu».
Хотя большие туморы более правоподобны для того чтобы metastasize, Massagu, сказало что заключения его группе показали что работа генов LMS была также критической к процессу метастаза. «По Мере Того Как туморы растут и будут обогащенными с LMS-положительными клетками, потому что гены дают им преимущество, они достигают пункт где тумор будет богато vascularized, «сказали Massagu». «После Этого, они могут массивнейше исполнить преимущество гены LMS обеспечивают их для того чтобы metastasize к легкему.»
Massagu, сказало что он и его коллегаы исследует более подробно функцию других генов LMS, в дополнение к 4 сообщенному в бумаге Природы. Они планируют расследовать повлияет на ли выключать другие гены LMS метастаз рака молочной железы к легкему, и влияют на ли гены LMS метастаз рака молочной железы к другим местам, как косточка и мозг. Окончательно, они исследуют играют ли гены LMS соответствуя роль в метастазе других раков -- как саркома, меланома и рак толстой кишки -- к легкему, сказал Massagu».
http://www.hhmi.org