Studier av människatumorceller som inympas i möss har visat att den onormala aktiveringen av fyra gener kör spridningen av bröstcancer till lungsna.
De nya studierna av Howard Hughes Medicinska Institutforskare avslöjer att de aberrant generna fungerar tillsammans för att främja tillväxten av primära brösttumors. Samarbete bland de fyra generna möjliggör cancerous celler till flykten in i bloodstreamen och tränger igenom också till och med blodkärl in i lungsilkespapper.
Även Om avstängning av dessa gener individuellt kan sakta den cancertillväxt och metastasisen, grundar forskarna att roterande av alla fyrana hade tillsammans ett långt mer dramatisk att verkställa på skraltig cancertillväxt och metastasis. Metastasisen uppstår, när celler från en primär tumor bryter av och invaderar ett annat organ. Det är den mest deadliest omformningen som en cancer kan genomgå, och därför har forskare sökt efter specifika gener som framdriver metastasisen.
I de nyligen publicerade experimenten grundar forskarna också att de kunde förminska tillväxten och spridning av människabrösttumors i möss, genom samtidigt att uppsätta som mål två av proteinerna som produceras av dessa gener som använder förgiftar redan på marknadsföra. Forskarna undersöker kliniskt testa av kombinationsterapi med drogerna, cetuximaben (handel kända Erbitux) och celecoxiben (Celebrex), till festbröstcancermetastasisen.
Forskninglaget, ledde vid Howard Hughes den Medicinska Institututredaren Joan Massagu, på den MinnesmärkeSloan-Kettering Cancern Centrerar, publicerat dess rön i artiklar i April 12, 2007, utfärdar av föra journal överNaturen och i den on-line tidig sortupplagan av Förfarandena av MedborgareAkademin av Vetenskaper på April 9, 2007.
I en tidigare studie hade Massagu och hans kollegor identifierat 18 gener vars onormala aktivitet är tillhörande med bröstcancer kapacitet till spridning till lungsna. I den nya studien publicerade i Natur, Massagu och hans kollegor på Sloan-Kettering, tillsammans med forskare från SjukhusKliniken de Barcelona och Institutet för Forskning i Biomedecine i Spanien, fokuserat på fyra av dessa gener. Dessa gener, som kodifierar för proteiner, kallade epiregulin, COX2 och matrismetalloproteinases 1 och 2, var redan bekant att hjälpa att reglera tillväxt, och att omdana av blodkärl, sade Massagu”.
”Ledde Vår överenskommelse av generna för dessa fyra proteiner och deras uppförande i metastasis oss för att antaga att de kan samarbetar med varje annat i långt som skulle ger en fördel till celler i den primära tumoren, ”, sade Massagu”. ”Dessa samma gener, trodde kan vi, används också för släkt något ämnar i uppsätta som målorgan, lungen.”,
Att testa denna idé, tystade forskarna olika kombinationer av de fyra generna i människabröstcancerceller, som hade metastasized till lungen, och därefter testat dessa celler i möss. Att tysta de fyra generna, använde forskarna en teknik som kallades RNA störning, som RNAmolekylar anpassas för att dämpa i uttryck av uppsätta som mål gener.
”Grundar Vi det som berövar aggressiva celler för den metastatic tumoren av dessa gener, minskade både deras kapacitet att växa stora aggressiva tumors i den mammary körteln för musen, och också kapaciteten att frigöra celler från dessa tumors in i cirkulationen, ”, sade Massagu”. ”Var det anmärkningsvärda tinget att stunden som tystar dessa gener var individuellt effektiv och att tysta avlägsnade tumortillväxten och spridningen för kvartett den nästan fullständigt.”,
Mikroskopisk analys av blodkärlet strukturerar i tumorsna avslöjde att knacka besegra all förminskande tillväxten för fyra gener väldeliga av tovan av blodkärl som ses typisk i tumors. mer Ytterligare experiment avslöjde att tumorblodkärlen som bildade tillåtna mer få cancerceller till flykten in i cirkulation.
Forskarna som undersöks därefter hur förlust av de fyra onormala generna påverkade den metastatic kapaciteten av cellerna i lungen. De injicerade celler som var bristfälliga i de fyra generna direkt in i det cirkulations- systemet av möss. ”Då dessa celler nedde lungcapillariesna, fick de precis klibbade där, ”, sade Massagu”. ”Avslutade Vi att metastatic celler använder dessa samma gener för att lossa upp celler i capillaries, så att cellerna kan tränga igenom lungsilkespappret för att växa där.
”Ger Dessa rön en härlig förklaring för, hur generna, som vi identifierade i bröstcancertålmodig som vara tillhörande med lungmetastasisen behandlar blodkärl för att ge dem en fördel både i de primära tumorsna och i lungen,” honom sade.
Två droger redan på marknadsföra agerar direkt på proteiner som produceras av generna som Massagus grupp hade studerat. Cetuximab är en antikropp som kvarter handlingen av epiregulinen och är avancerad colorectal cancer för van vid fest. Celecoxib är en inhibitor av COX2, som används som ettupphetsa, och testas i kliniska försök mot många typer av cancer. Forskarna testade också huruvida cetuximab, och celecoxib skulle arbete effektivt i konsert för att förminska metastasisen i möss.
”Grundar Vi att kombinationen av dessa två inhibitory droger var effektiv, även om drogerna inte var individuellt mycket effektiva, ”sade Massagu”. ”Spikade Detta egentligen fallet, som, om vi kan inactivate dessa gener i konsert, det ska affektmetastasisen,” honom sade.
Massagu sade, att kliniska försök för stunder av drogkombinationen diskuteras, ”där är redan behandlingar som minskar riskera av metastasisen i bröstcancer, så skulle sådan försök måste att planläggas mycket försiktigt för att förstå hur och huruvida den nya drogkombinationen skulle är av extra gynnar.”, I artikeln publicerade i Förfarandena av MedborgareAkademin av Vetenskaper, Massagu och hans undersökta kollegor hur den hela gruppen av 18 gener som kallades, lungmetastasisgen-uttryck häfte, (LMS) påverkad både brösttumortillväxt och spridning till lungsna. Co-Författare på det pappers- var från Universitetar av Chicago, Nederländerna CancerInstitut, Veridex L.L.C., Den Cleveland Kliniken och Erasmus-Medicinskt center i Nederländerna.
”Har Det finnas ett undeniable anknyter mellan tumoren storleksanpassar, och tillväxt och metastatic riskerar, men de bakomliggande molekylarna och mekanismen detta anknyter har återstått olösta, ”, sade Massagu”. ”Var hypotesen som vi önskade att testa, att dessa häftegener leker en roll i både primär tumortillväxt och metastasis till lungen.”,
Når de har analyserat 738 människabröstcancertumors, avslutade forskarna att de, som LMS-generna var onormalt aktivet i var, sannerligen, troligen att framkalla lungmetastases. De grundar också, att aktiviteten av dessa LMS-gener gav cancerceller en tillväxtfördel, genom att låta tumors framkalla rich knyter kontakt av blodkärl för att leverera syre och nutrients, sade Massagu”.
Även Om stora tumors är mer rimlig att metastasize, sade Massagu, att hans grupp rön indikerade att aktiviteten av LMS-generna var också kritisk till den processaa metastasisen. ”Som tumorsna växer och blir berikade med LMS-realiteten celler, därför att generna ger dem en fördel, ner de en peka, var tumoren blir rikt vascularized, ”sade Massagu”. ”Därefter, kan de kraftigt utföra fördelen som LMS-generna ger dem för att metastasize till lungen.”,
Massagu sade att ska han och hans kollegor undersöker i mer specificerar fungera av andra LMS-gener, förutom fyrana som anmälas i den pappers- Naturen. De planerar för att utforska huruvida avstängning av annan ska affektmetastasis för LMS gener av bröstcancer till lungen och huruvida metastasisen för bröstcancer för LMS-genpåverkan till andra platser, liksom ben och hjärnan. Slutligen ska de undersöker huruvida LMS-genleken en motsvarande roll i metastasisen av andra cancer -- liksom sarcoma melanom- och koloncancer -- till lungen sade Massagu”.
http://www.hhmi.org