Muizen waarvan de hersenen had verloren een groot aantal neuronen te wijten aan neurodegeneratie herwonnen lange termijn geheugen en het vermogen om te leren na hun omgeving werden verrijkt met speelgoed en andere zintuiglijke prikkels, blijkt uit nieuwe studies van Howard Hughes Medical Institute onderzoekers.
De wetenschappers waren in staat om dezelfde resultaten te behalen als ze de muizen behandeld met een specifiek type van geneesmiddel dat neuronale groei stimuleert.
De nieuwe studies suggereren twee veelbelovende perspectieven voor de behandeling dat het leren van tekorten en geheugenverlies zou kunnen verminderen bij mensen met de ziekte van Alzheimer of andere neurodegeneratieve ziekten.
De resultaten van de experimenten suggereren dat de term "geheugenverlies" kan een onjuiste beschrijving van de soorten van psychische stoornissen in verband met neurodegeneratieve ziekten. "De herinneringen zijn er nog, maar ze zijn ontoegankelijk door neurale degeneratie," zei de senior auteur van Li-Huei Tsai, een Howard Hughes Medical Institute onderzoeker aan het Massachusetts Institute of Technology.
Tsai het onderzoek leidde groep die haar bevindingen gepubliceerd op 29 april 2007, in een vooraf online publicatie in het tijdschrift Nature.
"Ik geloof dat deze bevindingen kunnen bijzondere betekenis hebben voor de behandeling van mensen die al hebben geavanceerde neurodegeneratieve ziekte", aldus Tsai. "De meeste huidige behandelingen lijken te zijn gericht op aantasting van de vroege stadia van de ziekte. Maar onze muis model laat zien dat zelfs wanneer er een aanzienlijk verlies van neuronen zijn, het nog steeds mogelijk is het verbeteren van leren en geheugen."
In de afgelopen vijf jaar plus, heeft Tsai's onderzoeksteam ontwikkeld en verfijnd een muismodel van de ziekte van Alzheimer. In eerdere studies hadden Tsai's groep aangetoond dat een eiwit genaamd p25 bijdraagt tot neurodegeneratie. Na verloop van tijd ontwikkelden zij een genetisch gemanipuleerde muis in waarin zij in staat zijn om op p25 gen expressie beurt in specifieke fasen van ontwikkeling. In deze dieren, is het bewijs van neuronaal verlies voor het eerst gedetecteerd zes weken na de inductie van p25. Op deze leeftijd, dieren vertonen een diepe stoornis in het leren en het geheugen die gepaard gaat met verlies van synaptische en verminderde lange termijn potentiatie (LTP), een proces dat betrokken is bij de opslag van herinneringen.
De onderzoekers gemanipuleerde muizen, zodat ze konden het p25 transgen te schakelen op wil. De activering van p25 is betrokken bij een verscheidenheid van neurodegeneratieve ziekten. Eenmaal geactiveerd in de muizen, de p25 transgen produceert neurale pathologie zeer vergelijkbaar met die van patiënten met de ziekte van Alzheimer, aldus Tsai. De dieren geven de hersenen atrofie en verlies van neuronen als gevolg van de zelfde soort cellulaire afwijkingen gezien bij mensen die hebben de ziekte van Alzheimer, zei ze.
Onderzoekers weten al lang dat een omgeving die rijk is aan zintuiglijke prikkels kunnen verbeteren leren in muizen. Dus, Tsai en haar collega's besloten om te onderzoeken of een dergelijke omgeving kunnen leren en geheugen in hun muizen te verbeteren na een groot aantal neuronen waren al verloren gegaan.
In hun experimenten, ze ingeschakeld p25 bij oudere muizen. De genetische verandering geïnduceerde atrofie van de hersenen en neuronale verlies. Vervolgens gebruikten ze twee tests om te leren en geheugen in deze oudere muizen te beoordelen. In de "angst-conditioning" test werden de dieren nodig zijn om te leren een specifieke kamer met een milde elektrische schok associëren. De tweede test nodig is de dieren te leren een ondergedompeld platform in een tank van modderig water te vinden.
De onderzoekers plaatsten een aantal van de dieren in een grote kamer met een verscheidenheid aan stimuli: een oefening loopband, kleurrijk speelgoed met verschillende vormen en texturen die dagelijks werden veranderd, en de andere muizen. Hun experimenten toonden dat dieren met neurodegeneratie te wijten aan p25 activatie had aanzienlijke winst in het leren en het geheugen wanneer ze werden blootgesteld aan deze verrijkte omgeving. Die dieren deden het beter op het geheugen testen dan de dieren die nog in standaard kooien.
De onderzoekers hebben ook de effecten van een verrijkte omgeving getest op dieren 'lange-termijn geheugen. Zij wisten dat de angst-conditioning test een duurzame lange-termijn geheugen bij de muizen vastgesteld. Dus, ze getest of milieuverrijking de p25-geïnduceerde dieren 'vermogen om te herinneren die conditionering weken na de training verbeterd. Zij vonden dat de verrijkte dieren duidelijk herstel van de lange-termijn geheugen zien in vergelijking met muizen die niet wonen in een stimuli-rijke omgeving.
"Dit herstel van de lange-termijn geheugen was echt de meest opmerkelijke bevinding", aldus Tsai. "Het suggereert dat herinneringen niet echt gewist bij aandoeningen als de ziekte van Alzheimer, maar dat ze zijn onbruikbaar gemaakt en kan worden hersteld."
Toen de onderzoekers de hersenen van de dieren die waren blootgesteld aan de extra stimuli bestudeerd, vonden ze geen bewijs van de toegenomen groei of vorming van nieuwe neuronen in vergelijking met de hersenen van muizen die niet hadden meegemaakt de verrijkte omgeving. Echter, ze vinden anatomische en biochemische aanwijzingen voor de groei van de verbindingen tussen neuronen.
Tsai en haar collega's ook geprobeerd om in de biologische mechanismen te begrijpen waardoor milieuverrijking beter leren en geheugen in de muizen. "Zelfs al is de leer-enhancement effecten van milieuverrijking zijn gekend voor een halve eeuw, echt niemand het mechanisme achter het weet", zei Tsai. "Echter, er heeft ook een groeiend lichaam van bewijsmateriaal dat chromatine remodeling een gunstig effect op het leren en het geheugen is, 'zei ze.
Chromatine is te vinden in de kernen van cellen. Het is samengesteld uit DNA-wachtrij rond bundels van histon-eiwitten. De toevoeging van klein chemisch tags bekend als acetyl van methyl-groepen aan de histonen kan veranderen de manier waarop het chromatine is georganiseerd, die op zijn beurt bepaalt welke genen worden ingeschakeld. Inderdaad, als Tsai en haar collega's de histonen van verrijkt muizen versus niet-verrijkte dieren geanalyseerd, vonden ze dat milieuverrijking geïnduceerde histon-eiwitten in de verrijkte muizen.
Tsai en haar collega's getest of een klasse van geneesmiddelen die histonacetylering bewaart, genaamd histon deacetylase remmers, kunnen leren en geheugen in de p25-geïnduceerde muizen beïnvloeden. "In die onderzoeken, vonden we dat het gebruik van medicijnen om histonacetylering verhogen kunstmatig een effect zeer vergelijkbaar met die waargenomen bij milieuverrijking geproduceerd", zegt Tsai. "Dit leidt ons om te geloven dat verdere studies van de manieren om chromatine remodeling doelgroep kan een behandeling voor de ziekte van Alzheimer en andere vormen van dementie te bieden," zei ze. Tsai's groep onderzoekt nu het moleculaire mechanisme waardoor deze medicijnen werken en welke specifieke drug targets kunnen het meest effectief zijn op het verbeteren van leren en geheugen.
http://www.hhmi.org