Möss vars hjärnor hade förlorat ett stort antal nervceller grund av neurodegeneration återvann varaktiga minnen och förmåga att lära sig efter sin omgivning berikades med leksaker och andra sensoriska stimuli, enligt nya studier från Howard Hughes Medical Institute forskare.
Forskarna kunde uppnå samma resultat när de behandlade mössen med en viss typ av läkemedel som uppmuntrar neuronala tillväxt.
Den nya studier tyder på två lovande områdena för behandling som kan lindra inlärning underskott och minnesförlust hos människor med Alzheimers sjukdom eller andra neurodegenerativa sjukdomar.
Resultaten av experiment tyder på att begreppet "minnesförlust" kan vara en felaktig beskrivning av de typer av mentala brister i samband med neurodegenerativa sjukdomar. "Minnena finns kvar, men de är omöjligt att beträda av neurala degeneration", sade ledande författare Li-Huei Tsai, en Howard Hughes Medical Institute forskare vid Massachusetts Institute of Technology.
Tsai lett forskargruppen som publicerade sina resultat den 29 april 2007, i förskott online-publicering i tidskriften Nature.
"Jag tror att dessa resultat kan ha särskild betydelse för behandling av personer som redan har avancerad neurodegenerativa sjukdomar", säger Tsai. "De flesta av dagens behandlingar tycks vara inriktade på att påverka de tidiga stadierna av sjukdomen. Men vår musmodell visar att även när det har skett en betydande förlust av nervceller, är det fortfarande möjligt att förbättra inlärning och minne."
Under de senaste fem plus åren har Tsai forskarlag utvecklat och förfinat en musmodell av Alzheimers sjukdom. I tidigare studier hade Tsais grupp visat att ett protein som kallas p25 bidrar till neurodegeneration. Med tiden utvecklade de en genetiskt modifierad mus där de kan slå på P25 genuttrycket i vissa stadier i utvecklingen. I dessa djur, är ett bevis på neuronala förlust upptäcks först sex veckor efter induktion av P25. I den här åldern, djur uppvisar en djup försämring inlärning och minne som åtföljs av synaptiska förlust och försämrad långsiktig potentiering (LTP), en process som krävs för lagring av minnen.
Forskarna konstruerade möss så att de kunde slå på P25 transgenen på efter behag. Aktivering av P25 har varit inblandad i en mängd olika neurodegenerativa sjukdomar. När det är aktiverat i möss, producerar P25 transgenen neurala patologi mycket lik den hos patienter med Alzheimers sjukdom, sa Tsai. Djuren visar hjärnan förtvinar och förlust av nervceller beror på samma typ av cellulära avvikelser hos människor som har Alzheimers sjukdom, sa hon.
Forskare har länge vetat att en miljö rik på sensoriska stimuli kan förbättra lärandet i möss. Därför bestämde Tsai och hennes kollegor att undersöka om en sådan miljö skulle kunna förbättra inlärning och minne i deras möss efter ett stort antal hjärnceller redan förlorat.
I sina experiment, slås de på P25 i äldre möss. Den genetiska förändringen inducerade hjärnan förtvinar och neuronala förlust. De använde sedan två undersökningar för att utvärdera inlärning och minne hos dessa äldre möss. I "rädslan-conditioning" test var djuren som krävs för att lära sig att associera en specifik kammare med en mild elektrisk stöt. Det andra testet krävs djuren att lära sig att hitta en nedsänkt plattform i en tank med grumligt vatten.
Forskarna placerade några av djuren i en stor kammare med en rad olika stimuli: en övning löpband, färgglada leksaker med olika former och texturer som ändrats dagligen, och andra möss. Deras experiment visade att djur med neurodegeneration grund av p25 aktivering hade betydande vinster i inlärning och minne när de utsattes för denna berikad miljö. De djur som klarat sig bättre i minnestester än de djur som fanns kvar i vanliga burar.
Forskarna testade även effekterna av en berikad miljö på djurens långtidsminnet. De visste att rädslan-Konditioneringsprovning etablerat en varaktig långsiktig minne hos möss. Så, testade de om miljöberikning förbättrat P25-inducerade djurens förmåga att komma ihåg att konditionering veckor efter träningen. De fann att berikade djuren visade tydlig återhämtning i långtidsminnet jämfört med möss som inte lever i en stimuli-rik miljö.
"Denna återhämtning av långtidsminne var verkligen den mest anmärkningsvärda med resultaten", säger Tsai. "Det tyder på att minnena inte riktigt raderas i sådana sjukdomar som Alzheimers, men att de är omöjligt att beträda och kan återvinnas."
När forskarna studerade hjärnan på de djur som hade utsatts för extra stimuli, fann de inga tecken på ökad tillväxt eller nybildning av nervceller i jämförelse med hjärnan på möss som inte hade upplevt berikat miljön. Däremot fann de anatomiska och biokemiska bevis för tillväxt av anslutningar mellan nervceller.
Tsai och hennes kollegor försökte också förstå de biologiska mekanism genom vilken miljöberikning lärande och minne hos möss. "Även om det lärande-förstärkning effekterna av miljöberikning har varit kända under ett halvt sekel, ingen egentligen vet mekanismen bakom det", säger Tsai. "Men det har också varit en växande mängd bevis för att kromatin remodeling har en positiv effekt på inlärning och minne", sade hon.
Kromatin finns i kärnan av celler. Det består av DNA buffras runt buntar av histonproteiner. Tillsats av små kemiska taggar på kända som acetylgrupper av metylgrupper till histoner kan ändra hur kromatin är organiserat, vilket i sin tur bestämmer vilka gener som är påslagna. Det är när Tsai och hennes kollegor analyserat histoner av anrikat möss kontra icke-berikade djur, fann de att miljöberikning inducerad histon ändring i berikade möss.
Tsai och hennes kollegor testat om en klass av läkemedel som bevarar histoner acetylering, som kallas histoner deacetylases hämmare, kan påverka inlärning och minne i P25-inducerad möss. "I dessa studier fann vi att använda droger för att öka histon acetylering artificiellt producerat en effekt mycket lik den som observerades i miljöberikning," sade Tsai. "Detta leder oss att tro att ytterligare studier av olika sätt att rikta kromatin remodeling kan erbjuda en behandling för Alzheimers sjukdom och andra former av demens," sa hon. Tsais grupp undersöker nu den molekylära mekanism genom vilken sådana läkemedel fungerar och vilka specifika läkemedel mål kan vara mest effektiva vid öka inlärning och minne.
http://www.hhmi.org