Zellen haben die bemerkenswerte Fähigkeit, ihren genetischen Inhalt im Auge zu behalten und -- wenn Sachen schief gehen, herein treten und den Schaden reparieren, bevor Krebs oder eine andere lebensbedrohende Zustand sich entwickelt.
Aber genau, wie Zellen die Integrität ihrer Genome überwachen, Probleme kennzeichnen und intervenieren, um gebrochene oder miscoded DNS zu reparieren, ist eins von den angehaltenen Geheimnissen der Natur nah gewesen. Jetzt jedoch beschreibt ein Bericht in der Zapfen Wissenschaft eine neue Datenbank, die von einem Forscherteam vom Howard Hughes Medical Institute an Harvard-Medizinischer Fakultät entwickelt wird, die das erste ausführliche Porträt der Armee von mehr als 700 Proteinen liefert, denen Hilfen Integrität DNS beibehalten.
„Die Generation dieser Datenbank ändert die Methode, die wir an die DNS-Schadenantwort denken,“ erklärte HHMI-Forscher Stephen J. Elledge von Harvard, der ältere Autor der neuen Studie, die am 25. Mai 2007, in der Wissenschaft veröffentlicht wird. „Unsere Arbeit streicht eine breitere Landschaft dieser kritischen Antwort an, die Zellen hilft, ihre Genome intakt zu halten.“
Die DNS-Schadenantwort ist ein routinemäßiges Ereignis in der Lebensdauer jeder möglicher Zelle. Der Druck, der durch Umweltfaktoren wie Aussetzung zum UV-Licht, zu ionisierender Strahlung oder zu anderen Umweltphänomenen verursacht wird, kann DNS veranlassen, seine Nukleotidbasispaare auf ungesunde Arten auseinander zu brechen oder umzuordnen. Wenn solche Veränderungen unkontrolliert gelassen werden, können sie im Laufe der Zeit akkumulieren und schließlich zu Krebs oder Diabetes führen.
Elledge verglich die DNS-Schadenantwort zu einem Befehl und zu einer Zentrale: „Es sendet Fühler aus und sendet eine Warnung aus, um verschiedene, Reparaturbahnen zu aktivieren zu beginnen.“
Elledge erklärte, dass zwei kritische Enzyme, bekannt in der wissenschaftlichen Stenografie als ATM und AUTOMATISCHE RÜCKSTELLUNG, wie Fühler wirken, um Problem zu entdecken und die DNS-Schadenantwort zu initialisieren, indem sie den molekularen Reparaturapparat der Zelle anziehen. Indem sie, zu sehen schaute, wie ATM und AUTOMATISCHE RÜCKSTELLUNG zum Schaden in den Zellen reagierten, Elledges fand Gruppe dass eine kleine molekulare Armee -- mehr als 700 verschiedene Proteine -- wird in eine physiologische Tat gerufen, wenn die DNS der Zelle Reparatur benötigt.
Elledges Gruppe studierte menschliche Zellen in der Kultur und bildete ihre Antwort zu ionisierendem Strahlungs- und UV-Licht ab. Speziell schaute die Gruppe, um zu sehen, welche Proteine in der Zelle chemisch durch das Enzyme ATM und die AUTOMATISCHE RÜCKSTELLUNG geändert wurden und fand 900 Sites auf 700 Proteinen, die in Erwiderung auf DNS-Schaden änderten. Die Entdeckung, dass so viele Proteine in den Prozess miteinbezogen werden, sagte Elledge, war eine große Überraschung.
„Die Ergebnisse dieser Studie stellen die außerordentlich breite Landschaft der DNS-Schadenantwort, die sich weit darüber hinaus ausdehnt, was von den vorhergehenden Studien vorweggenommen wurde,“ er sagten dar.
Die Enthüllung, dass so viele Proteine miteinbezogen werden, wenn man fehlerhafte DNS repariert, öffnet eine molekulare Grenze, die Einblick in ein Spektrum von Krankheiten verspricht. Zum Beispiel in einem Deckfensterpapier, auch diese Woche veröffentlicht in der Wissenschaft, Elledges verwendete Gruppe die neue DNS-Reparaturdatenbank, um zwei Proteine zu kennzeichnen, die zur Rekrutierung des Gens BRCA1 zu den Sites von DNS-Schaden kritisch sind. Das Gen BRCA1 bekannt, um sich gegen Brust und Eierstockkrebs zu schützen, indem man Tumoren unterdrückt.
„Jetzt haben wir eine bessere Idee von, wie das Protein BRCA1 zu den DNS-Schadensites anvisiert wird, „Elledge sagten, und dieser scheint, ein recht großes Teil des Programms BRCA1 auszuführen.“
Die Proteine, bekannt als Abraxas und RAP80, binden an das Protein BRCA1 und bilden einen Komplex, der drei wesentliche Modi von DNS-Schadenskontrolle regelt: schädigen Sie Widerstand, genetische Kontrollpunkte, die Zellproliferation begrenzen, und DNS-Reparatur. Es gibt drei Varianten dieses BRCA1, das komplex ist und man wird durch Abraxas und RAP80 vermittelt und stellt möglicherweise verschiedene Fenster in die schützende Beschaffenheit des Gens bereit.
„Wir müssen an, BRCA1 als einzelne Instanz zu denken stoppen. Es gibt drei Komplexe und dem Komplex tut, was“ Das ist, was herausgefunden erhalten muss,“ Elledge sagte.
Er beachtete den einfach wissend, dass BRCA1 in drei eindeutige Aromen gibt Forschern die Möglichkeit, die Rolle von jedem in der DNS-Schadenantwort und den Anfang von Tumoren heraus zu sortieren kommt.
Eine faszinierende Abzweigung der Ergebnisse, sagte Elledge, ist, dass sie ein mögliches Leitungskabel in die Rolle des Östrogens im Brustkrebs zur Verfügung stellen.
„RAP80 auch bindet den Östrogenempfänger und hat möglicherweise Rollen im Signalisieren durch die Östrogenbahn,“ sagte er. „Ich denke, dass dieses möglicherweise ein großer Anhaltspunkt ist über, wie BRCA1 hat Brustbesonderheit für tumorigenesis.“
Das ist, Elledge erklärte wichtig, weil eine der großen unbeantworteten Fragen über BRCA1 ist, warum sie wirkt, um nur einige Formulare von Krebs zu unterdrücken: Das Gen ist „Common (in den alle) Zellen, so, warum Brustkrebs und nicht irgendeine andere Art Krebs ""
Die Substratflächengebiete der ATM- und RÜCKSTELLUNGS-Enzyme Erforschend, fügte Elledge hinzu, ist sicher, tieferen Einblick in die zahlreichen Bedingungen zu erbringen, die durch fehlerhafte DNS-Reparatursysteme vermittelt wurden. Zum Beispiel unter Verwendung der neuen Datenbank, die von seiner Gruppe vorgelegt wurde, kennzeichneten Elledge und seine Kollegen ein Protein, das durch das FANCI-Gen gemacht wurde, impliziert in Fanconi-Anämie, in einem Entwicklungs- und KrebsPrädisposition Syndrom. Das Syndrom wird durch Defekte in den Genen verursacht, die die Fähigkeit steuern, gebrochene DNS auszubessern.
Diese Ergebnisse wurden am 20. April 2007, in der Zapfen Zelle veröffentlicht.
Der Punkt, argumentierte Elledge, ist, dass die neue Abbildung des beträchtlichen und hoch entwickelten Proteinnetzes, das der Antwort einer Zelle zu DNS-Schaden zugrunde liegt, das Potenzial hat, die molekulare Wechselwirkung an der Wurzel vieler Krankheiten und Bedingungen zu entlarven.
„Diese Sachen sind wirklich wichtig,“ sagte er. „Dieses ist, wie Sachen koordiniert erhalten und wie die verschiedenen Reparaturbahnen aktiviert sind. Jedes Mal wenn Sie eine Zelle kopieren, gibt es genügende Probleme, dass diese Vorrichtung wird gerufen in eine Tat.“
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