Le Celle hanno la capacità notevole di tenersi al corrente dei loro contenuti genetici e -- quando le cose vanno male, fare un passo dentro e riparare il danno prima che il cancro o un altro stato pericoloso si sviluppi.
Ma il DNA come le celle riflettono l'integrità dei loro genoma, identificano i problemi ed intervengono per riparare precisamente tagliato o miscoded è stato uno dei segreti molto attentamente tenuti della natura. Ora, tuttavia, un rapporto nella Scienza del giornale descrive un nuovo database elaborato da un gruppo dei ricercatori dal Howard Hughes Medical Institute alla Facoltà di Medicina di Harvard che sta fornendo il primo ritratto dettagliato dell'esercito di più di 700 proteine che le guide mantengono l'integrità del DNA.
“La generazione di questo database sta cambiando il modo che pensiamo alla risposta di danno del DNA,„ ha spiegato il ricercatore Stephen J. Elledge di Harvard, l'autore senior di HHMI di nuovo studio pubblicato il 25 maggio 2007, nella Scienza. “Il Nostro lavoro dipinge un più vasto paesaggio di questa risposta critica che aiuta le celle a tenere i loro genoma intatti.„
La risposta di danno del DNA è un evento sistematico nella vita di tutta la cella. Lo Sforzo causato dai fattori ambientali quale l'esposizione a luce ultravioletta, a radiazione ionizzante o ad altri fenomeni ambientali può indurre il DNA a separare o riorganizzare le sue coppie di basi del nucleotide nei modi non sani. Se tali mutazioni sono lasciate incontrollate, possono accumularsi col passare del tempo e piombo, infine, a cancro o al diabete.
Elledge ha paragonato la risposta di danno del DNA ad un centro di controllo e di comando: “Spedisce i sensori e spedisce un allarme per cominciare attivare le vie differenti della riparazione.„
Elledge ha spiegato che due enzimi critici, conosciuti nella stenografia scientifica come il BANCOMAT ed ATR, agiscono come i sensori per individuare la difficoltà ed iniziare la risposta di danno del DNA impegnando l'apparecchiatura molecolare della riparazione delle cellule. Guardando per vedere come il BANCOMAT ed il ATR hanno reagito a danno in celle, il gruppo di Elledge ha trovato che un piccolo esercito molecolare -- più di 700 proteine differenti -- è chiamato in atto fisiologico quando il DNA delle cellule è necessitante la riparazione.
Il gruppo di Elledge ha studiato le cellule umane nella cultura ed ha mappato la loro risposta alla luce ultravioletta e di radiazione ionizzante. Specificamente, il gruppo ha guardato per vedere quale proteine nella cella chimicamente sono state alterate dal BANCOMAT degli enzimi e dal ATR, trovando 900 siti su 700 proteine che hanno cambiato in risposta a danno del DNA. La scoperta che tante proteine sono comprese nel trattamento, Elledge ha detto, era una grande sorpresa.
“I risultati di questo studio illustrano il paesaggio straordinario vasto della risposta di danno del DNA, che estende molto al di là di che cosa è stato anticipato dagli studi precedenti,„ lui hanno detto.
La rivelazione che tante proteine sono comprese nella riparazione del DNA difettoso apre una frontiera molecolare che promette la comprensione in una gamma di malattie. Per esempio, in un documento di annesso, egualmente ha pubblicato questa settimana nella Scienza, il gruppo di Elledge ha usato il nuovo database della riparazione del DNA per identificare due proteine critiche a reclutare il gene BRCA1 ai siti di danno del DNA. Il gene BRCA1 è conosciuto per proteggere dal petto e dal cancro ovarico sopprimendo i tumori.
“Ora abbiamo una migliore idea come la proteina BRCA1 sta miranda a ai siti di danno del DNA, “di Elledge abbiamo detto e questo sembra eseguire una parte abbastanza grande del programma BRCA1.„
Le proteine, conosciute come Abraxas e RAP80, legano alla proteina BRCA1 e formano un complesso che governa i tre modi essenziali di controllo dei danni del DNA: danneggi la resistenza, i controlli genetici che costringono la proliferazione delle cellule e la riparazione del DNA. Ci sono tre varianti di questo BRCA1 complesso e si è mediato da Abraxas e da RAP80, fornenti le finestre potenzialmente differenti nella natura protettiva del gene.
“Dobbiamo smettere di pensare a BRCA1 come singola entità. Ci sono tre complessi e che il complesso sta facendo che cosa„ Che è che cosa deve ottenere capito,„ Elledge ha detto.
Ha notato quello che sa semplicemente che BRCA1 viene in tre sapori distinti dà a ricercatori la probabilità selezionare il ruolo di ciascuno nella risposta di danno del DNA e l'inizio dei tumori.
Una ramificazione intrigante dei risultati, Elledge ha detto, è che forniscono un cavo potenziale nel ruolo di estrogeno nel cancro al seno.
“RAP80 egualmente lega il ricevitore dell'estrogeno e può avere ruoli nella segnalazione con la via dell'estrogeno,„ ha detto. “Penso che questa possa essere una grande bugna circa come BRCA1 ha specificità del petto per il tumorigenesis.„
Quello è importante, Elledge ha spiegato, perché una di grandi domande senza risposta circa BRCA1 è perché agisce per sopprimere soltanto certi moduli di cancro: Il gene è “terreno comunale in celle (tutti), così perché cancro al seno e un non certo altro genere di "" del cancro
Esplorando i domini del substrato degli enzimi di ATR e di BANCOMAT, Elledge ha aggiunto, è sicuro rendere la comprensione più profonda nelle numerose circostanze mediate dai meccanismi difettosi della riparazione del DNA. Per esempio, facendo uso di nuovo database redatto dal suo gruppo, Elledge ed i suoi colleghi hanno identificato una proteina fatta dal gene di FANCI, implicato nell'anemia di Fanconi, in una sindrome di Cancro-predisposizione ed inerente allo sviluppo. La sindrome è causata dagli errori in geni che gestiscono la capacità di riparare il DNA tagliato.
Questi risultati sono stati pubblicati il 20 aprile 2007, nella Cella del giornale.
Il punto, Elledge ha discusso, è che la nuova maschera di vasta e rete specializzata della proteina che è alla base della risposta delle cellule a danno del DNA ha il potenziale di smascherare l'interazione molecolare alla root di molte malattie e circostanze.
“Queste cose sono realmente importanti,„ ha detto. “Questo è come le cose ottengono coordinate e come le vie differenti della riparazione sono attivate. Ogni volta che duplicate una cella, ci sono abbastanza problemi che questo meccanismo è chiamato in atto.„
http://www.hhmi.org