对抗疟疾药物阻力的新的了解

研究员在乔治城大学治疗中心说他们移动离知道较近人力疟疾的最致死的表单为什么变得有抵抗性对在过去三十年的药物处理。

他们能人工地修建，用酵母，造成这样阻力的一个原虫的基因然后表示。 并且它是没有小的技艺。 他们费力地修建在两年的期间的基因认为是一被编译的最大的综合，并且它顺利地生产很大数量的编码蛋白质，功能可能容易地现在被学习。

在日记帐生化的 5月 22日问题发布的研究，研究员说那增加这个被再创造的基因、 PfMDR1 和其蛋白质，他们有必要所有生物化子的工具分子知道患疟疾的寄生生物疟原虫 falciparum (P. falciparum)，如何变得有抵抗性对可能一次毁坏它的大多药物。 他们已经描述了并且表示已知的其他二个基因商谈药物抗性。

“即然我们有用一个方便酵母系统表示的这些基因，我们可以工作了解抗疟疾药物阻力的分子的主要成分，提供答案到将来的药物如何也许被设计有效杀害寄生生物”，说生化的部门的保罗 Roepe、 Ph.D。，教授和蜂窝电话 & 分子生物学以及化学系。

与红血球的所有动物能患疟疾，是由母按蚊蚊子的叮咬传输的单细胞原虫的寄生生物造成的。 有大约疟原虫的 160 个不同种类，根据 Roepe。 五传染人，但是 P. falciparum 对大约 1 百万死亡每年负责从 300 传染当中百万个深刻案件。 大多这些死亡在住在撒哈拉以南非洲的幼儿发生。

Roepe 和他的合作者乔治城大学的，与调查员合作的国家卫生研究所，在 2000年描述 PfCRT 基因是负主要责任的对绝大多数的药物抗性那导致人员死亡从疟疾。 今年初，他们也帮助描述这个基因 PfNHE 如何可能贡献，并且这结果不是一样重要的象 PfCRT。 现在，基于一部分此研究，他们知道 PfMDR1 依靠变化的 PfCRT 和不独立地很可能操作。

“PfMDR1 的摊缴对抗疟疾药物阻力的小于什么许多研究员认为它重要，但 是”，说 Roepe。 “在 PfCRT 前，许多的发现上认为 PfMDR1 是主要故障原因”。

Roepe 和他的其他二共同执笔者、乔治城研究员琳达 Amoah， PhD 和杰奎琳 Lekostaj，一位 MD/PhD 学员在隆巴迪全面巨蟹星座中心，使用一个异常的方法修建这个 PfMDR1 基因。 他们首先得到了从 NIH PubMed 数据库的 PfMDR1 蛋白质顺序。 他们然后 “使用计算机程序被转换的”蛋白质顺序回到更改结合核苷酸基本对用方法被找到以没有其他生活型到一个可能 “由酵母读”的寄生生物基因顺序。 酵母然后能由此综合基因生产 PfMDR1 蛋白质，在其适当序列。 他们以前使用此同样技术创建和表示更小的 PfCRT 基因的一个综合版本。 PfMDR1 由大约 4,000 个基本对做成，并且其蛋白质特别大， Roepe 说，使这种最近的工作更加富挑战性。

已经，分析这三抗疟疾药物阻力基因是绘照片寄生生物如何由大多作用者逃脱破坏现在使用它，他说。，

当疟原虫通过蚊咬时传输，这只蚊子注射寄生生物到皮肤或血液，到肝脏在几分钟内然后移动，增长并且分开得那里，然后爆裂肝细胞，呕吐许多新的寄生生物到这滴血液。 热病起因于传染，并且这由挂接在红血球内的寄生再生产和随附于热病的被重复的循环跟随。 在红血球传染时， P. falciparum 降低在红细胞的血红蛋白，导致叫作血红素的一个含毒物副产品，寄生生物然后结晶，以便它不会由它毒害。 最终，然而，一个被传染的人员能中断于是红细胞传染的结果的脑溢血或贫血症。

从青蒿素灌木的自然产品例如奎宁，提取从金鸡纳树和叶子是可用唯一的选项治疗直到第二次世界大战的传染，当德国和美国被启动的大药物发现程序根据寄生生物有在战士更多美国战士比从所有敌对火中断于在太平洋的疟疾的通行费， Roepe 说。 德国人首先发明了氯喹 (CQ)，奎宁的一个综合版本，迅速成为选择的处理，因为它现在是耗费小的七分每并且不需要冷藏的剂量。 这种药物运作在防止血红素结晶旁边，通过加强非水晶血红素的含毒物级别毁坏寄生生物。

由于氯喹，过度使用，但是， P. falciparum 孤立世界各地开发了使他们抗性对该药物以及其他相似的作用者的基因变化。 然而不是在所有抗性孤立找到的所有的变化是相同的。 寄生生物用不同的地理区域开发了变化的唯一模式在以上提到的三个基因的。 现在，研究员能告诉抵抗毒品的寄生生物何处来自根据在三个不同阻力基因的各种各样的变化， Roepe 说。 “有变化的模式在可能告诉您的这些基因的，如果寄生生物来自非洲，或者亚洲或者南美洲，并且什么药物是有抵抗性对是很可能的”，他说。

这个目标现在是分子知道这些变化如何导致药物抗性。 到目前为止，研究员发现二三个阻力基因操作更改酸碱度 (酸/碱性平衡) 在寄生生物内，当它增长在红细胞里面时。 这些更改影响象氯喹的药物如何输入寄生生物，并且多么他们高效地束缚对前水晶血红素。 如果这些药物不可能输入血细胞作为高效地，并且，如果血红素捆绑效率在错误的方向被推进，他们不可能防止血红素结晶。 “我们知道这些突变体蛋白质控制在二个不同膜间的酸碱度，但是我们不正确地认识他们如何执行它”， Roepe 说。 “仍然，认识 PH 值可能帮助药物学家，并且化学家重新设计分子利用这些更改”。

http://gumc.georgetown.edu