對抗瘧疾藥物阻力的新的瞭解

研究員在喬治城大學治療中心說他們移動離知道較近人力瘧疾的最致死的表單為什麼變得有抵抗性對在過去三十年的藥物處理。

他們能人工地修建，用酵母，造成這樣阻力的一個原蟲的基因然後表示。 并且它是沒有小的技藝。 他們費力地修建在兩年的期間的基因認為是一被編譯的最大的綜合，并且它順利地生產很大數量的編碼蛋白質，功能可能容易地現在被學習。

在日記帳生化的 5月 22日問題發布的研究，研究員說那增加這個被再創造的基因、 PfMDR1 和其蛋白質，他們有必要所有生物化子的工具分子知道患瘧疾的寄生生物瘧原蟲 falciparum (P. falciparum)，如何變得有抵抗性對可能一次毀壞它的大多藥物。 他們已經描述了并且表示已知的其他二個基因商談藥物抗性。

「即然我們有用一個方便酵母系統表示的這些基因，我們可以工作瞭解抗瘧疾藥物阻力的分子的主要成分，提供答案到將來的藥物如何也許被設計有效殺害寄生生物」，說生化的部門的保羅 Roepe、 Ph.D。，教授和蜂窩電話 & 分子生物學以及化學系。

與紅血球的所有動物能患瘧疾，是由母按蚊蚊子的叮咬傳輸的單細胞原蟲的寄生生物造成的。 有大約瘧原蟲的 160 個不同種類，根據 Roepe。 五傳染人，但是 P. falciparum 對大約 1 百萬死亡每年負責從 300 傳染當中百萬個深刻案件。 大多這些死亡在住在撒哈拉以南非洲的幼兒發生。

Roepe 和他的合作者喬治城大學的，與調查員合作的國家衛生研究所，在 2000年描述 PfCRT 基因是負主要責任的對绝大多數的藥物抗性那導致人員死亡從瘧疾。 今年初，他們也幫助描述這個基因 PfNHE 如何可能貢獻，并且這結果不是一樣重要的像 PfCRT。 現在，基於一部分此研究，他們知道 PfMDR1 依靠變化的 PfCRT 和不獨立地很可能操作。

「PfMDR1 的攤繳對抗瘧疾藥物阻力的小於什麼許多研究員認為它重要，但 是」，說 Roepe。 「在 PfCRT 前，許多的發現上認為 PfMDR1 是主要故障原因」。

Roepe 和他的其他二共同執筆者、喬治城研究員琳達 Amoah， PhD 和傑奎琳 Lekostaj，一位 MD/PhD 學員在隆巴迪全面巨蟹星座中心，使用一個異常的方法修建這個 PfMDR1 基因。 他們首先得到了從 NIH PubMed 數據庫的 PfMDR1 蛋白質順序。 他們然後 「使用計算機程序被轉換的」蛋白質順序回到更改結合核苷酸基本對用方法被找到以沒有其他生活型到一个可能 「由酵母讀」的寄生生物基因順序。 酵母然後能由此綜合基因生產 PfMDR1 蛋白質，在其適當序列。 他們以前使用此同樣技術創建和表示更小的 PfCRT 基因的一個綜合版本。 PfMDR1 由大約 4,000 個基本對做成，并且其蛋白質特別大， Roepe 說，使這種最近的工作更加富挑戰性。

已經，分析這三抗瘧疾藥物阻力基因是繪照片寄生生物如何由大多作用者逃脫破壞現在使用它，他說。，

當瘧原蟲通過蚊咬時傳輸，這隻蚊子注射寄生生物到皮膚或血液，到肝臟在幾分鐘內然後移動，增長并且分開得那裡，然後爆裂肝細胞，嘔吐許多新的寄生生物到這滴血液。 熱病起因於傳染，并且這由掛接在紅血球內的寄生再生產和隨附於熱病的被重複的循環跟隨。 在紅血球傳染時， P. falciparum 降低在紅細胞的血紅蛋白，導致叫作血紅素的一個含毒物副產品，寄生生物然後結晶，以便它不會由它毒害。 最終，然而，一個被傳染的人員能中斷於是紅細胞傳染的結果的腦溢血或貧血症。

從青蒿素灌木的自然產品例如奎寧，提取從金雞納樹和葉子是可用唯一的選項治療直到第二次世界大戰的傳染，當德國和美國被啟動的大藥物發現程序根據寄生生物有在戰士更多美國戰士比從所有敵對火中斷於在太平洋的瘧疾的通行費， Roepe 說。 德國人首先發明了氯喹 (CQ)，奎寧的一個綜合版本，迅速成為選擇的處理，因為它現在是耗費小的七分每并且不需要冷藏的劑量。 這種藥物運作在防止血紅素結晶旁邊，通過加強非水晶血紅素的含毒物級別毀壞寄生生物。

由於氯喹，過度使用，但是， P. falciparum 孤立世界各地開發了使他們抗性對該藥物以及其他相似的作用者的基因變化。 然而不是在所有抗性孤立找到的所有的變化是相同的。 寄生生物用不同的地理區域開發了變化的唯一模式在以上提到的三個基因的。 現在，研究員能告訴抵抗毒品的寄生生物何處來自根據在三個不同阻力基因的各種各樣的變化， Roepe 說。 「有變化的模式在可能告訴您的這些基因的，如果寄生生物來自非洲，或者亞洲或者南美洲，并且什麼藥物是有抵抗性對是很可能的」，他說。

這個目標現在是分子知道這些變化如何導致藥物抗性。 到目前為止，研究員發現二三個阻力基因操作更改酸碱度 (酸/碱性平衡) 在寄生生物內，當它增長在紅細胞裡面時。 這些更改影響像氯喹的藥物如何輸入寄生生物，并且多麼他們高效地束縛對前水晶血紅素。 如果這些藥物不可能輸入血細胞作為高效地，并且，如果血紅素捆綁效率在錯誤的方向被推進，他們不可能防止血紅素結晶。 「我們知道這些突變體蛋白質控制在二個不同膜間的酸碱度，但是我們不正確地認識他們如何執行它」， Roepe 說。 「仍然，認識 PH 值可能幫助藥物學家，并且化學家重新設計分子利用這些更改」。

http://gumc.georgetown.edu