Mutasjoner i cellen adhesjonsmolekyl kjent som integrinet alfa 7 (integrinet 7) føre til ukontrollert svulst celle spredning og en betydelig høyere forekomst i kreft spredning, eller metastaser i flere kreft cellelinjer, rapporterer forskere ved University of Pittsburgh School of Medicine i en studie publisert i Journal of National Cancer Institute.
Disse funnene tyder på at integrinet 7 representerer et viktig nytt mål for kreft terapi og forebygging.
Integrinet 7 tilhører en større klasse av cellemembranen proteiner som spiller en rolle i å feste en celle til den ekstracellulære matrix (ECM), som er materiale som holder cellene innenfor en bestemt type vev sammen. Integriner også hjelpe cellene fester seg til hverandre og er involvert i overføring av kjemiske signaler mellom cellene og ECM.
I denne studien, forskerne, ledet av Jianhua Luo, MD, Ph.D., førsteamanuensis i divisjonen av molekylære og cellulære patologi, University of Pittsburgh School of Medicine, undersøkt om dette genet er mutert i prøver av ulike kreft hos mennesker som vel som om nivået på integrinet 7 uttrykket er assosiert med kliniske tilbakefall av kreft hos mennesker. De har også undersøkt om integrinet 7 har tumor suppressor aktivitet.
For å avgjøre om mutasjoner i integrinet 7 bidrar til kreft, Dr. Luo og hans samarbeidspartnere sekvensert integrinet 7 gener fra 66 human kreft prøver og cellelinjer som representerer en rekke ulike typer kreft, inkludert kreft i prostata, lever, hjerne (glioblastoma ) og muskler (leiomyosarkom).
De fant mutasjoner i integrinet 7 genet, spesielt de som resulterte i en unormalt forkortet protein produkt, eller trunkering, i 16 av 28 prostatakreft s. De fant også trunkering-induserende mutasjoner i fem av 24 leverkreft prøver, fem av seks glioblastomas, og en av fire leiomyosarcomas.
Integrinet 7 mutasjoner også var assosiert med en signifikant økning i tilbakefall av kreft blant pasientene. Ni av 13 prostata cancer pasienter med integrinet 7 mutasjoner opplevd et tilbakefall av kreft deres etter radikal prostatektomi versus bare én av åtte prostatakreft pasienter uten slike mutasjoner. Det var fem tilbakefall blant åtte hepatocellulært karsinom hos pasienter med integrinet 7 mutasjoner versus bare ett tilbakefall av kreft blant 16 pasienter uten slike mutasjoner.
For å undersøke effekten av endringer i nivået av integrinet 7 på tumordannelse, vurderte forskerne muligheten av kreft celler til å danne kolonier i en standard vekst medium etter øke eller redusere nivået av normal integrin 7 i cellen linjer. I dette eksperimentet, dannet kontroll kreftceller store kolonier med opptil 100 celler hver. Kreftceller med normale nivåer av integrin 7 uttrykk dannet færre og mindre kolonier. Da etterforskerne redusert nivået av integrinet 7 i to kreftceller linjer ved hjelp siRNAs eller stanse RNA, dannes både cellelinjer flere kolonier og vokste bedre enn tilsvarende kontroll cellelinjer.
"Da vi økte nivåer av normal integrin 7 i kreftceller, vokste de på en mye langsommere. Dette tyder på at dette proteinet er et ganske potent tumor suppressor," sier Dr. Luo.
Dr. Luo og hans kolleger deretter undersøkt hvilken rolle integrinet 7 i metastasering ved å undersøke forholdet mellom nivået av integrinet 7 uttrykk og celle migrasjon ved å øke uttrykket av normal integrin 7 i tre cellelinjer. Overgangen var signifikant redusert i alle cellene i forhold til de der uttrykket av integrinet 7 forble mangelfull, tyder på at nivået av normal integrin 7 uttrykket er omvendt assosiert med tumor celle migrasjon.