En ny mekanisme for å angripe å spandere fungal infeksjoner har blitt avdekket av forskere fra bioteknologisk selskap Anacor Pharmaceuticals, Inc., California og Europeiske molekylærbiologi laboratoriet (INGRAM)-outstation i Grenoble, Frankrike.
I den nåværende utgaven av Science beskriver de hvordan en ny sammensatte dreper fungal patogener ved å blokkere et enzym som er avgjørende for protein-syntesen.
Menneskekroppen er hjem til mange forskjellige typer sopp. Mens fleste normalt ikke gjøre skade oss, er det noen sopp, som kan føre til ubehagelige infeksjoner av hud, spiker eller lungene.
"Vi har oppdaget en ny forbindelse som har potensial til å behandle vanlige kronisk spiker infeksjoner forårsaket av sopp," sier Dickon Alley, forsker ved Anacor legemidler. "Den sammensatte, kalt AN2690, dreper sopp ved å blokkere deres evne til å gjøre proteiner."
AN2690 forstyrrer et enzym kalt leucyl-tRNA synthetase, som er involvert i oversettelse, en av de siste trinnene i prosessen med å snu en gene DNA-kode i et protein. Prosessen begynner når cellen gjør en RNA-versjon av det gene-kode, som kalles messenger RNA. Ribosomene, den cellen protein synthesis maskiner, deretter oversette messenger RNA til protein ved stitching sammen aminosyrer i rekkefølgen som er angitt av meldingen. Dette krever at hjelp av molekyler kalt tRNAs, som knytter koden av messenger RNA til riktig aminosyre.
Leucyl-tRNA-synthetase er en av en gruppe av enzymer kalt aminoacyl-tRNA-synthetases som knytter riktig aminosyre til hver tRNA. Noen av disse enzymer har to hoveddeler for funksjonell, eller aktiv områder: et område som kobler aminosyren til tRNA og en egen redigering området som proofreads denne prosessen og fjerner urette lagt aminosyrer.
Hvis du vil finne ut hvordan akkurat AN2690 blokker leucyl-tRNA synthetase Stephen Cusack, leder av INGRAM Grenoble og teamet hans generert krystaller av enzym som er bundet til tRNA i nærvær av AN2690. Undersøke dem med høy intensitet røntgen kilde på den europeiske Synchrotron stråling-anlegg, fant Cusack og hans kolleger at AN2690 kjepper i redigering området av enzymet der det gjør en veldig sterk obligasjon på slutten av tRNA, overlapping det på enzymet. Dette stopper enzym-arbeider, og dermed blokkerer protein-syntesen, drepe fungal cellen. Mekanismen avhenger crucially av en bor atom som er en del av AN2690, som er nødvendig for å koble sammensatt til tRNA. Det er første gang at forskere beskriver slik en mekanisme, foreslå bor som inneholder forbindelser som en lovende ny klasse av stoffet kandidater.
"Nå som vi vet hvordan AN2690 fungerer, samme tilnærming kan tilpasses til å målrette andre aminoacyl-tRNA-synthetases med redigering nettsteder og også andre pathogenic mikrober," konkluderer Cusack. "Vi nå jobber mot å finne relaterte antibakterielle forbindelser som kunne hjelpe telleren problemet med antibiotikumet motstand."
http://www.EMBL.org