Kemister från UCLA och universitetet i Florens i Italien kan ha löst en viktig gåta om ett protein som spelar en nyckelroll i en viss form av amyotrofisk lateralskleros (ALS), även känd som Lou Gehrig sjukdom, en progressiv, dödlig neurodegenerativ sjukdom som strejker utan förvarning.
Joan Selverstone Valentine, UCLA professor i kemi och biokemi, har studerat proteinet koppar-zink superoxiddismutas sedan 1970-talet, långt innan det var inblandad i ALS 1993. Eftersom länken upptäcktes, har alla hjärtans laboratorium gjort mer än två dussin mutant, ALS som orsakar enzymer, varav de flesta har bara ett fel aminosyra av 153, att försöka förstå deras egenskaper och lära sig vad som gör dem giftiga.
"Några av de muterade proteiner skiljer sig mycket från det normala protein, men andra är nästan identiska till det normala proteinet men de alla orsakar sjukdomen", säger Valentin, en medlem av UCLA: s molekylärbiologi Institute. "Det var den verkliga mysteriet Du tång din hjärna:.? Vad är lika i alla dessa proteiner De verkar så olika Hur kan de alla orsaka samma sjukdom."
Nu Valentine och hennes kollegor, inklusive Ivano Bertini, professor i kemi vid universitetet i Florens och direktören för Europeiska Magnetic Resonance Center, tror att de vet. I ALS-patienter, kan proteinets koppar och zink inte vara där alls. De presenterar bevis för denna hypotes i ny forskning publiceras i Proceedings of the National Academy of Sciences, för närvarande online och tillgänglig i tidskriften i juli 3 Skriv ut upplagan.
Om vi håller metaller helt ut av proteinet kan vi förklara toxicitet, eftersom även det normala proteinet bildar aggregat vid fysiologiska förhållanden när metallerna är borta, var Valentine said.It sådant pussel, men denna hypotes kan lösa det.
Om forskarna kan lista ut varför ALS-patienter saknar koppar och zink, det skulle vara ett stort steg som kan leda till behandling, sade hon.
Forskargruppen testar hypotesen. Valentine, som valdes in i National Academy of Sciences i 2005 och American Academy of Arts and Sciences i år, berömde hennes colleagues.This forskning är resultatet av en lång och framgångsrik internationellt samarbete mellan UCLA och universitetet i Florens, hon said.Our kollegor i Italien är exceptionella forskare.
Medförfattare på Proceedings of National Academy of Sciences forskning Lucia Banci, professor i kemi vid universitetet i Florens som är anknutna till den FiorGen Foundation, Armando Durazo, en UCLA doktorand i kemi och biokemi, Stefania Girotto, en postdoktorala forskare vid universitetet i Florens, Edith Butler Gralla, en senior forskning kemist vid UCLA, Manuele Martinelli och Miguela Vieru, doktorander vid universitetet i Florens, och Julian P. Whitelegge, adjungerad professor vid Semel Institute for Neuroscience och mänskliga Beteende vid UCLA och UCLA: s Brain Research Institute.
Koppar-zink superoxiddismutas, som upptäcktes på 1960-talet, är en antioxidant enzym som skyddar cellerna från fria radikaler, instabila atomer eller molekyler som kan orsaka cellskador. Kopplingen till ALS kom när forskarna sekvenserat gener av människor som har ärftlig form av ALS och fann att vissa av dem har mutationer i genen som kodar för detta enzym. Medan ärftlig form utgör endast en bråkdel av alla ALS-fallen, markerade det första gången det fanns någon indikation på en orsak till någon form av ALS, säger Valentine.
Under många år har alla hjärtans laboratorium studerat den normala versionen av proteinet. Medan det normala proteinet har koppar och zink, kan forskarna göra det utan metaller. När det först görs inne i cellen, har den ingen metaller och bara köper dem senare, säger Valentine.
Vi studerade vad som händer med det protein om du har metall, om du har några metaller och om du har en del av metallerna, säger hon.
Den forskning av UCLAUniversity Florens laget har uppgett att den är den metall-fri protein som sannolikt kommer att vara giftiga. Proteinet misfolds när koppar och zink är inte närvarande, men veck på rätt sätt när de är där.
Innan koppar och zink är isatt, kan det protein misfold under fysiologiska förhållanden, säger Valentine.
Det finns bevis på att ALS är förknippad med denna misfolding av proteinet, som blir giftiga på något sätt som inte är känd och har egenskaper som liknar felveckade proteiner i samband med andra neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers och Parkinsons sjukdomar, säger Valentine.
Finns det ett sätt att bromsa denna process för att ge cellen mer tid för att eliminera felveckade proteiner i alla dessa sjukdomar "Skulle en strategi för att minska eller förhindra arbete proteiners ansamling mot dessa och andra sjukdomar" Det här är vägar för vidare undersökning av forskare .