Imaginez le jour où une visite de routine chez le médecin de famille comprend un test sanguin simple pour prédire le risque de développer la maladie d'Alzheimer (MA).
Si le test renvoie un résultat inquiétant - un trop grand nombre de protéines du cerveau collant qui pourrait commencer à la gomme de la mémoire et la pensée dans 10 à 15 ans - une personne pourrait être offert une pilule comme l'aspirine pour garder ces protéines dans le contrôle.
C'est l'avenir d'une équipe visionnaire de chercheurs sur le campus Mayo Clinic de Jacksonville vise à atteindre.
"Ce sera très simple, comme le test d'aujourd'hui cholestérol sanguin pour évaluer le risque de développer une maladie cardiaque», affirme Steve Younkin, MD, Ph.D., un neuroscientifique Clinique Mayo. «Si votre profil de cholestérol est détraqué, un traitement avec un médicament simple, les statines peuvent réduire ce risque. Notre objectif est de développer le même genre de test et de traitement pour maintenir le cerveau en équilibre."
Les chercheurs et les médecins sur les sites de la Mayo Clinic, en Floride, le Minnesota et l'Arizona étudient divers aspects de la maladie d'Alzheimer. Lorsqu'elles sont combinées, les éléments de fournir une approche globale pour élucider le mystère de la maladie: de comprendre pourquoi elle se développe, à la manière dont elle peut être diagnostiquée précocement, traité de manière efficace et, finalement, empêché.
Une grande partie du laboratoire de recherche fondamentale, d'animaux et de découverte de médicaments survient à Jacksonville. Les chercheurs de Mayo de Jacksonville, Rochester, au Minnesota, et à Scottsdale, en Arizona, étudient les effets du vieillissement dans des milliers de personnes âgées. Les chercheurs veulent savoir comment le vieillissement structure du cerveau des changements, les processus de pensée et de la chimie du sang, donc ils peuvent modéliser et de prédire la progression de la maladie d'Alzheimer.
"Qu'il s'agisse de travailler avec des gens ou faire de la science de laboratoire, nous avons vraiment essayé de concentrer nos recherches sur les façons dont nous pouvons faire une différence dans la vie de nos patients, à la fois aujourd'hui et de demain», explique Todd Golde, MD, un Alzheimer chercheur maladies qui préside le Département des neurosciences à la Mayo Clinic de Jacksonville.
Et, par tous les comptes, qui mettent l'accent sera probablement commencer à porter leurs fruits dans ce deuxième siècle de recherche sur l'Alzheimer. Jusqu'en 1986, quelque 80 ans après le médecin allemand Alois Alzheimer a découvert les anomalies cérébrales associées à la maladie, les médecins compris peu de choses sur la maladie d'Alzheimer. Mais il ya plusieurs décennies, le rythme des découvertes a commencé à accélérer, explique Ronald Petersen, MD, Ph.D., un médecin Mayo de Rochester qui dirige la Clinique Mayo Alzheimer Disease Research Center (ADRC), qui englobe les programmes de recherche à Jacksonville et à Rochester .
«Nous avons déménagé une grande distance en avant dans la compréhension de ce pourrait être la clé, ou, dans tout le moins, un aspect important de cette maladie», explique le Dr Petersen. «Et nous sommes au seuil de thérapies en développement qui nous l'espérons, finira impact de la maladie d'Alzheimer."
"Nous ne sommes pas piocher à travers un brouillard plus", explique le Dr Younkin, qui a contribué à définir la direction que la recherche d'Alzheimer a prises dans de nombreux laboratoires de recherche du monde. «Nous pouvons voir le sommet de la colline pour la première fois, et alors nous n'aurons probablement pas en arriver là où nous voulons être pendant de nombreuses années, il est vraiment passionnant." Dr Younkin aidé à découvrir que la protéine du cerveau unique, connue sous le nom de bêta-amyloïde 42 (AB42), semble être l'acteur central dans le désordre. Et beaucoup de recherche sur les médicaments d'Alzheimer est centrée sur les différentes façons d'attaquer l'A42, qu'on croit être la cible la plus vulnérable - le talon d'Achille - la maladie d'Alzheimer.
«Nous savons AB42 est toujours sur la scène et il est clairement important», explique Richard Caselli, MD, qui dirige la recherche la maladie d'Alzheimer à la clinique Mayo en Arizona. «De sorte que le modèle qui prévaut est que AB42 est-il, et si vous pouvez en quelque sorte le contrôle AB42, vous pouvez contrôler la maladie d'Alzheimer."
Les protéines fournissent agression initiale
Aujourd'hui, environ 20 millions de personnes dans le monde souffrent de la maladie d'Alzheimer. Dans les portions supérieures fonctionnement de leur cerveau (les zones responsables de la pensée et la mémoire), tordant les enchevêtrements de fils constitués de chaînes de protéines tau minuscules sont assemblés à l'intérieur des milliards de cellules nerveuses (les neurones). En dehors des neurones, d'autres bêta-amyloïde (AB) sont des protéines de fusion ainsi en amas collants (plaque) - semblable à la substance qui obstrue les artères du cœur. Ensemble, ces enchevêtrements et des plaques de perturber le fonctionnement normal des cellules nerveuses, en détruisant les voies le long desquelles des paquets de déplacer les informations chimiques. Les mémoires peuvent pas être stockés ou récupérés, et, finalement, le cerveau ne peut pas contrôler le corps. Chaque année, environ 4,6 millions de personnes dans le monde entier plus de développer la maladie d'Alzheimer, et ce nombre augmente rapidement. Autant que 4,5 millions de personnes aux Etats-Unis ont la maladie d'Alzheimer, selon l'Institut national sur le vieillissement, et les experts prédisent que d'ici 2050 ce total passera à environ 15 millions de personnes.
Pour découvrir les causes de la maladie d'Alzheimer - les plaques, les enchevêtrements ou les deux - les chercheurs ont commencé à étudier les personnes qui ont développé la maladie tôt, avant l'âge de 65 ans. Une percée est venue quand le gène qui produit les fragments AB (précurseur de la protéine bêta-amyloïde, ou APP) a été trouvé sur le chromosome 21. C'est logique, car les patients atteints du syndrome de Down, qui tous héritent d'un chromosome 21 surnuméraire, se développent généralement des plaques et des enchevêtrements précoce du cerveau.
Puis les scientifiques liées mutations dans deux gènes d'autres précoce d'Alzheimer, et ces deux gènes étaient impliqués dans la production de AB. En 1995, le Dr Younkin et chercheur à Harvard Dennis Selkoe, MD, indépendamment constaté que tous les trois de ces mutations augmentent la production de AB soit en général, ou un type particulier de AB qui est composée de 42 acides aminés - juste un peu plus que le fragment de type 40 AB acides aminés.
La découverte du Dr Younkin a été déterminant, a fait exactement comme le scientifique déménagé son laboratoire à partir de la Case Western Reserve au campus Mayo Clinic de Jacksonville. Une avalanche d'études de confirmation a été publié prochainement, et monde de la recherche de la maladie d'Alzheimer a rapidement tourné son attention vers trouver des façons de perturber la production AB. Certains chercheurs, comme le Dr Younkin, croit que dans le cerveau des gens qui ont la maladie d'Alzheimer, AB42 est déposé d'abord, fournir les dégâts initiaux toxiques qui mène à la formation de la plaque, puis à la perturbation de la protéine tau dans les neurones. Le concept est connu comme l'hypothèse de la cascade amyloïde et est maintenant acceptée par de nombreux chercheurs d'Alzheimer presque comme une vérité d'évangile.
L'analyse en laboratoire des premiers AB42 montré que les deux molécules supplémentaires semblaient former un crochet sur la protéine amyloïde, ce qui rend plus susceptibles de coller à d'autres protéines amyloïdes dans le cerveau. Ainsi, les chercheurs ont conclu que AB42 est fortement sujette à la formation de dépôts. Particules synthétisées d'AB42 va fusionner les uns aux autres dans les heures dans le cerveau d'un animal, mais des semaines sont nécessaires pour AB40 adhérer. Des recherches plus récentes ont montré que la protéine de plis AB42 de telle sorte qu'il crée un plissé en forme de feuille "modèle qui agit chimiquement attirer d'autres protéines, et ensemble, ces protéines se développer de façon cristalline comme une boule de neige glacée sortait d'une seule flocon.
"Avec une cible potentielle, beaucoup dans l'industrie pharmaceutique qui veulent concevoir des traitements pour la MA ont commencé à s'attaquer au problème, et cet effort a complètement tourné autour de la possibilité de trouver quelque chose qui pourrait éventuellement aider nos patients», explique le Dr Younkin.
Maintenant plus de 100 mutations ont été retrouvées dans les trois gènes qui causent la maladie d'Alzheimer au début, et toute la production augmentation de AB42.
De l'AB produit normalement chez les humains, 5 pour cent à 20 pour cent est AB42. Comme les gens vieillissent, un petit nombre de plaques et de la forme enchevêtrements. Le risque que ces lésions provoque la démence augmente avec l'âge, la moitié de toutes les personnes de 85 ans sont soupçonnés d'avoir un certain stade de la maladie d'Alzheimer. Les chercheurs pensent que cette forme courante de la maladie d'Alzheimer est déclenché par une combinaison de prédispositions génétiques normales et d'autres dommages, comme un traumatisme crânien ou inconnus agressions de l'environnement. Lentement, AB40 et AB42 s'accumuler dans le cerveau et commence à perturber les pensées et les souvenirs qui définissent qui nous sommes.
Ratios de prédire le risque
Dr Younkin rejoint un groupe de chercheurs et de médecins de la Mayo Clinic collaborent déjà à l'étude de la biologie fondamentale de la maladie et des méthodes de soins pour les patients qui ont le désordre. Basé sur la connaissance que la maladie d'Alzheimer est une maladie des enchevêtrements tau ainsi que la plaque AB, ces scientifiques étaient déjà développer une souris qui surproduit spontanément protéines tau.
Mayo Clinic chercheurs ont été les premiers à modifier génétiquement une souris pour exprimer une mutation du gène qui contrôle la production de tau, et en 2000 ils ont rapporté dans Nature Genetics que la souris tau se développe le même type de dégénérescence neurofibrillaire vu dans la démence humaine. En 2001, l'équipe de la Clinique Mayo produit un autre nouvelle souris d'ingénierie, le premier à exposer les enchevêtrements ainsi que les deux formes de la plaque (AB40 et AB42). Dans la revue Science, Michael Hutton, Ph.D., Dennis Dickson, MD, Jada Lewis, Ph.D., Shu-Hui Yen, Ph.D., et Eileen McGowan, Ph.D., a présenté le modèle de souris, disant qu'il est le meilleur modèle animal possible de tester des thérapies visant à ralentir ou stopper, la neurodégénérescence.
La souris conçues renforcé l'idée que le développement des enchevêtrements suivi celle de la plaque. La pathologie écheveau a été renforcée dans les régions où la plaque a eu lieu, explique le Dr Hutton, un neurobiologiste. Mais ce qui était intéressant aussi, c'est que ces souris, ceux qui a également développé la plaque, produit plus que ne tau souris avec seulement une mutation tau. "Cela s'est avéré qu'il ya une interaction entre la protéine tau et amyloïde, et c'est cette interaction qui provoque des déficits cognitifs,» dit-il.
Ces souris sont Mayo offert à tout scientifique qui étudie la maladie d'Alzheimer pour seulement le coût de leur production. Ils sont également mis à la disposition des sociétés pharmaceutiques pour les aider à vérifier si les médicaments sont en développement pourraient réduire la production d'enchevêtrements et / ou la plaque.
Les modèles de souris ont aidé à fournir une découverte révolutionnaire pour les chercheurs Clinique Mayo.
Les médecins dans les trois sites Mayo Clinic ont été la collecte de sang de milliers de patients atteints d'Alzheimer, ainsi que les participants aux études qui n'ont pas la maladie, afin de déterminer comment les changements chimie du sang au cours des années (voir l'article associé, Définition de risque de maladie d'Alzheimer à l'aide de milliers). Avec l'appui du National Institutes of Health, ils avaient été examinant le sérum sanguin des preuves de marqueurs protéiques qui pourraient aider à prédire quels gens développent la maladie au fil du temps. Un marqueur est AB.
Bien que personne ne sait ce que la fonction normale de AB est, les chercheurs ont constaté que Mayo Clinic il pourrait être mesurée dans le sang, et que les niveaux des deux AB40 et AB42 variées chez les personnes qui ont développé la maladie. Ce qu'ils ont découvert à travers cette analyse, cependant, les a surpris, dit Neill Graff-Radford, MD, qui dirige la Clinique des troubles de la mémoire de l'ADRC et a dirigé les travaux sur un test sanguin destiné à prédire le risque d'une personne de développer la maladie d'Alzheimer.
Niveaux de deux AB40 et AB42 dans la montée du sang comme une personne vieillit, mais ensuite, chez certaines personnes, AB42 diminue ", dit-il. Abordant les souris transgéniques, les chercheurs ont constaté que dès que la plaque a commencé à se développer dans le cerveau , les niveaux de AB42 diminué dans le sang et le liquide céphalorachidien.
Drs. Graff-Radford et Younkin avait prévu une surproduction de vieillissement et génétique liée d'AB42 - l'insulte qui mène de développement d'Alzheimer - seraient reflétées dans des échantillons de sang. Mais assis ensemble dans une chambre, en regardant les tableaux qui conduisent statisticien Julia Crook, Ph.D., mis ensemble, les chercheurs ont connu un classique de a-ha instant. Ils l'ont vu. Les chercheurs ont réalisé que les niveaux de AB42 avait baissé parce que la protéine était jusqu'à sopped, absorbé, en mettant rapidement former des plaques. En revanche, ils ont découvert que dans le même temps, les taux plasmatiques de AB40 soit continué d'augmenter ou de diminuer beaucoup plus lent que AB42.
Drs. Graff-Radford, Younkin et Crook trouvé qu'un faible niveau de AB42 et un niveau plus élevé de AB40 dans le sang pourrait être vu trois à cinq ans avant que les symptômes de la maladie s'est produite. A partir de ces données, les chercheurs Mayo Clinic a déterminé une échelle de ratios pour déterminer quand les symptômes commencent: deux, quatre ou huit à 10 ans.
"Ce test sanguin reflète certains des risques de l'OMS va développer la maladie et quand il va se montrer», explique le Dr Graff-Radford. "Le point crucial est que cela pourrait éventuellement nous offrir un test prédictif».
L'équipe de la Clinique Mayo continue de suivre le sang de 2000 participants à Rochester, et 1000 à Jacksonville.
Mais les chercheurs savent que si leur test sanguin AB40/AB42 taux à terme ne peut prédire qui va développer la maladie d'Alzheimer, les gens ne seront pas intéressés à connaître leur risque moins que quelque chose peut être fait pour réduire ce risque.
Une pilule par jour éloigne la maladie d'Alzheimer loin
Dans la fin des années 1990, le groupe de recherche du Dr Golde, ainsi que d'autres chercheurs ont découvert que les composés qui inhibent la production de AB réellement inhibée AB40 plus AB42. Comme AB42 semblait être le vrai coupable dans la maladie d'Alzheimer, le Dr Golde était convaincu que la recherche systématique de composés qui préférentiellement abaissé AB42 serait couronnée de succès. Cependant, un effort de deux ans n'a pas trouvé un tel composé.
Puis en 2000, le Dr Golde et Eddie Koo, MD, qui a travaillé à l'Université de Californie, San Diego, criblés de plusieurs anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) à des concentrations élevées. À leur grande surprise, ils ont constaté que tandis que certains AINS, tels que le naproxène et l'aspirine, n'a eu aucun effet sur le AB42, d'autres, tels que l'ibuprofène et l'indométacine, ont fait.
La signification possible de cette conclusion a été immédiatement apparent, le Dr Golde dit. Des études de population à grande avait laissé entendre que les personnes qui ont utilisé des AINS avaient un risque moindre de développer la maladie d'Alzheimer. Alors que les scientifiques pensaient que ces AINS pourrait être de réduire l'inflammation dans le cerveau - et il ya beaucoup de lui dans un cerveau avec la maladie d'Alzheimer - les Drs. Golde et Koo se demandait s'il pourrait travailler pour empêcher le développement de la maladie d'Alzheimer par la production inhibant sélectivement des AB42.
Pourtant, les Drs. Golde et Koo s'est rendu compte que, indépendamment de la façon dont les AINS pourraient travailler pour diminuer le risque de développer la maladie d'Alzheimer, la conduite des essais cliniques sur les AINS chez les populations à risque de maladie d'Alzheimer ou dans ceux avec la maladie serait difficile. Utilisation à long terme de doses élevées d'AINS peut causer des ulcères d'estomac, des lésions rénales et de saignements gastro-intestinaux en personne, et ces effets secondaires seraient encore plus répandue chez les personnes âgées. Par ailleurs, si les AINS ont travaillé en abaissant AB42, le Dr Golde savait doses très élevées de l'AINS seraient nécessaires pour faire une différence dans le risque d'Alzheimer.
Cela signifiait que un composé qui pourrait réussir et nettement inférieurs AB42 doit être un sans ces effets secondaires graves. Donc, la première fois que les AINS Drs. Golde et Koo dépistage étaient connus comme inhibiteurs de COX2, parce qu'ils étaient considérés comme sûrs. (AINS réduisent l'inflammation, car les enzymes cibles ceux qui sont connus comme cyclooxygénases ou COX, et les AINS classiques, tels que l'ibuprofène et l'indométacine, non sélective inhibent les deux types d'enzymes COX, COX1 et COX2).
Mais, encore une fois à leur grande surprise, les Drs. Golde et Koo constaté que de nombreux inhibiteurs de COX2 effectivement eu l'effet opposé sur AB42 - plutôt que de le diminuer, ils l'ont augmenté. Les enquêteurs ont ensuite élargi leur recherche à examiner de plus près les composés liés aux AINS qui pourraient inférieure AB42 mais le résultat de l'activité de COX considérablement réduit.
Alors ils ont testé un composé appelé R-flurbiprofène.
R-flurbiprofène est l'image miroir de la drogue des inhibiteurs de COX-s flurbiprofène, mais parce qu'il est structurellement distincts (bien que les mains droite et gauche d'une personne ont la même structure globale, mais ne peuvent pas être superposées les unes aux autres), il n'inhibe pas enzymes COX. Le résultat a été, enfin, en encourageant - R-flurbiprofène inhibe la production AB42 fois dans les cellules et dans le cerveau de souris.
Comme c'est arrivé, la biotechnologie Myriad Genetics cabinet testait R-flurbiprofène pour traiter le cancer de la prostate, parce que l'agent avait montré qu'il pouvait réduire la taille des tumeurs dans les études sur les souris. Armé avec des données supplémentaires que la r-flurbiprofène diminution des taux AB en modèle de souris une maladie d'Alzheimer et l'amélioration des déficits cognitifs dans ce modèle, les Drs. Golde et Koo personnellement approché la société pharmaceutique pour les encourager à tester R-flurbiprofène dans la maladie d'Alzheimer.
Myriad Genetics convenu, et en 2006, la société a rapporté les résultats d'un essai de phase II s'inscrire cliniques 207 patients atteints d'Alzheimer. L'étude a révélé que la r-flurbiprofène produit des améliorations fonctionnelles et cognitives, allant de 34 pour cent à 48 pour cent chez les patients qui ont pris la plus forte dose, 1600 milligrammes par jour. »Et il a été remarquablement sûre», déclare le Dr Golde. «Il était beaucoup mieux toléré chez les humains qu'elle ne l'était chez les souris." Il y avait aussi la preuve que la drogue non seulement une amélioration des symptômes, mais peuvent avoir fait ralentie au cours de la maladie, dit-il. Les médicaments actuels offerts aux patients atteints d'Alzheimer que soulager les symptômes.
Basé sur ces résultats, Myriad Genetics a lancé un participant-1600 de phase III d'essais cliniques à l'été 2006, le décrivant comme le plus grand et contrôlée par placebo jamais entrepris sur un médicament expérimental chez des patients atteints d'Alzheimer. Les patients seront utiliser R-flurbiprofène (connue maintenant comme Flurizan) pendant 18 mois.
Dr Golde, qui n'est pas impliqué dans ce procès, des suspects que la r-flurbiprofène montrera certains avantages, mais que le concepteur récents, AB42 agents abaissant pourrait être mieux. «Un médicament plus puissant serait probablement plus efficace, mais il faudra beaucoup de temps pour développer un tel médicament de seconde génération», dit-il. «La beauté de la R-flurbiprofène est qu'il peut être sur le marché rapidement."
Dr Golde souligne une note d'avertissement. Il s'inquiète qu'en raison de ces résultats, les personnes atteintes d'Alzheimer, ou ceux qui sont à risque de développer la maladie, pourrait décider de prendre des doses élevées de l'ibuprofène une over-the-counter AB42-abaissement des AINS, tels que. En raison des effets secondaires associés à l'utilisation des AINS, cela pourrait être très dommageable, dit-il. En effet, parce qu'il n'a pas inhiber la COX à des niveaux thérapeutiques, R-flurbiprofène n'est pas un AINS, alors que le flurbiprofène est, ajoute-il.
AB42 agents réducteurs peuvent se révéler être une solution magique ou un fusil de chasse magique », dit-il." Ils pourraient être abaissant AB42, en réduisant l'inflammation et faire cinq autres choses que nous ne savons pas à propos. "
Mais pour chercheurs de la Clinique Mayo, la grande question est de savoir si ce composé, ou tout autre type semblable de l'agent, peut être utilisé beaucoup plus tôt chez les personnes jugées à risque de développer la maladie d'Alzheimer.
"Je pense que la maladie d'Alzheimer va être beaucoup plus facile à traiter si vous pouvez éviter l'accumulation d'AB dans votre cerveau, que si vous essayez de le traiter une fois sous forme de plaques," Dr Golde dit. «Nous savons que les statines ne fonctionnent pas très bien si une artère du cœur est de 99 pour cent bloqué, mais faire si elles sont prises plus tôt. La même chose serait aller pour un médicament destiné à prévenir la maladie d'Alzheimer."
Si r-flurbiprofène montre bénéficier solide dans l'essai de phase III clinique, alors il pourrait être testé en tant qu'agent préventif, le Dr Golde dit. Mais il ajoute que cela pourrait éventuellement être le procès le plus coûteux jamais réalisé », car il faudrait des décennies et impliquent des milliers de personnes Toutefois, le Dr Golde et ses collègues cliniques part d'un objectif commun:. Pour éventuellement procéder à des essais de prévention efficace .
Rétablir la mémoire par le biais de tau
Mayo Clinic chercheurs travaillent également à prévenir des dommages additionnels de se produire et de réparer les lésions existantes chez les personnes qui ont déjà des symptômes de la maladie d'Alzheimer.
Dans le processus, ils tentent de répondre à la question qui a déconcerté le monde de la recherche d'Alzheimer: à quel degré est AB responsables de la neurodégénérescence vu dans la maladie "
Personne ne sait ce AB fait normalement à l'intérieur du cerveau. "C'est le plus grand secret dans la recherche sur la maladie d'Alzheimer», explique le Dr Caselli. "Mer, comme de savoir quel rôle il joue."
Et personne ne comprend comment tau interagit avec AB.
Mayo Clinic chercheurs en savent beaucoup sur la protéine tau, qui aide à stabiliser les microtubules Parallèle au planC qui s'exécutent dans corps des cellules nerveuses. Dans le monde de la neurobiologie, la protéine tau est le grand joueur, responsable d'environ 30 formes de maladies neurodégénératives, y compris la démence frontotemporale, la deuxième forme la plus commune de démence après la maladie d'Alzheimer.
La maladie d'Alzheimer est la seule forme de démence dans lequel AB est impliqué.
Comme la maladie d'Alzheimer se développe, la forme des molécules tau à l'intérieur de change neurones, ils commencent à se détacher des microtubules qu'ils avaient autrefois pris en charge, et les lier ensemble en filaments appariés et tordu. "L'hypothèse est que AB souligne neurones, des cascades libérant des signaux qui affectent l'état de la protéine tau phosphorylée liée aux microtubules, les obligeant à être libérés", explique le Dr Hutton. Ce processus s'avère être toxique pour les microtubules, qui à son tour ne peut pas transporter la cargaison moléculaires nécessaires pour maintenir le neurone vivant.
Soit les routes fournies par les microtubules briser à cause de la perte de la protéine tau, ou tau s'accumule dans les enchevêtrements qui bloquent ces routes », dit-il." Nous n'avons pas de preuves quant à savoir si ce sont les enchevêtrements ou de la perte de la protéine tau qui est provoquant la mort cellulaire.
"Les enchevêtrements que nous voyons sont un événement au stade terminal, alors il ya beaucoup de tau agrégation qui se produit avant que ces barrages apparaissent», explique le Dr Hutton. "En tout cas, le cerveau ne peut pas s'en sortir sans tau".