Imagínese el día en que una visita de rutina al médico de cabecera incluye un sencillo análisis de sangre para predecir el riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer (EA).
Si la prueba devuelve un resultado preocupante - las proteínas adhesivas demasiados cerebro que puede comenzar a la goma de la memoria y el pensamiento de 10 a 15 años - una persona que se podría ofrecer una pastilla de aspirina para mantener esas proteínas en el cheque.
Ese es el futuro de un equipo visionario de los investigadores de la Clínica Mayo en Jacksonville pretende alcanzar.
"Va a ser muy sencillo, como la prueba de hoy de colesterol en sangre para medir el riesgo de desarrollar enfermedades del corazón", dice Steve Younkin, MD, Ph.D., un neurocientífico de la Clínica Mayo. "Si su perfil de colesterol está fuera de control, el tratamiento con una estatina muy simples pueden reducir ese riesgo. Nuestro objetivo es desarrollar el mismo tipo de pruebas y tratamiento para mantener el cerebro en equilibrio."
Los investigadores y médicos de la Clínica Mayo de los sitios en la Florida, Minnesota y Arizona están estudiando diversos aspectos de la enfermedad de Alzheimer. Cuando se combinan, los elementos proporcionan un enfoque global para desentrañar el misterio de la enfermedad: de la comprensión de por qué se desarrolla, cómo se puede diagnosticar lo antes posible, tratar en forma efectiva y, en última instancia, prevenir.
Gran parte de los laboratorios de investigación básica, los animales y el descubrimiento de fármacos se produce en Jacksonville. Los investigadores de Mayo en Jacksonville, Rochester, Minnesota, y Scottsdale, Arizona, están estudiando los efectos del envejecimiento en miles de personas de edad avanzada. Los investigadores quieren saber cómo el envejecimiento cambia la estructura del cerebro, los procesos de pensamiento y de la química sanguínea, por lo que se puede modelar y predecir la progresión de la enfermedad de Alzheimer.
"Tanto si se está trabajando con la gente o hacer ciencia de laboratorio, que realmente han tratado de centrar nuestra investigación sobre las formas en que podemos hacer una diferencia en las vidas de nuestros pacientes, tanto hoy como mañana", dice Todd Golde, MD, la enfermedad de Alzheimer investigador de enfermedades que preside el Departamento de Neurociencias de la Clínica Mayo de Jacksonville.
Y, por todas las cuentas, que se centran es probable que comience a dar frutos en este segundo siglo de la investigación del Alzheimer. Hasta 1986, unos 80 años después el médico alemán Alois Alzheimer descubrió las anomalías cerebrales asociadas con la enfermedad, los médicos entiende poco sobre la enfermedad de Alzheimer. Pero hace varias décadas, el ritmo de descubrimiento comenzó a acelerarse, dice Ronald Petersen, MD, Ph.D., un médico de Mayo, en Rochester, quien dirige la enfermedad de Alzheimer de la Clínica Mayo en el Centro de Investigación (CARD), que abarca los programas de investigación en Jacksonville y Rochester .
"Hemos pasado una gran distancia en la comprensión de lo que podría ser la clave, o bien, en lo más mínimo, un aspecto importante de esta enfermedad", dice el Dr. Petersen. "Y estamos en el umbral de desarrollo de terapias que esperamos que eventualmente impacto de la enfermedad de Alzheimer".
"No estamos penosamente a través de una niebla más", dice el doctor Younkin, que ha ayudado a definir la dirección que la investigación del Alzheimer ha tenido en muchos de los laboratorios de investigación del mundo. "Podemos ver la cima de la colina, por primera vez, y aunque probablemente no va a llegar a donde queremos estar por muchos años, es muy emocionante". Dr. Younkin ayudó a descubrir que una proteína cerebral única, conocida como beta-amiloide 42 (Ab42), parece ser el actor central en el trastorno. Y gran parte de la investigación de fármacos de Alzheimer se centra en diferentes formas de ataque A42, cree que es el objetivo más vulnerable - el talón de Aquiles - de la enfermedad de Alzheimer.
"Sabemos que Ab42 es siempre en la escena y es muy importante," dice Richard Caselli, MD, director de investigación de la enfermedad de Alzheimer de la Clínica Mayo en Arizona. "Lo que el modelo que prevalece es que Ab42 es, y si de alguna manera puede controlar Ab42, puede controlar la enfermedad de Alzheimer."
La proteína proporciona lesión inicial
En la actualidad, se estima que 20 millones de personas en todo el mundo tienen enfermedad de Alzheimer. Dentro de las porciones de mayor funcionamiento del cerebro (las áreas responsables de pensamiento y la memoria), torciendo los ovillos de hilos formadas por cadenas de diminutas proteínas tau están siendo ensamblados dentro de miles de millones de células nerviosas (neuronas). Fuera de las neuronas, a otros beta-amiloide (AB), las proteínas se fusionan juntos en grumos pegajosos (placas) - similar a la sustancia que obstruye las arterias del corazón. En conjunto, estos ovillos y placas de perturbar el funcionamiento normal de las células nerviosas, la destrucción de las vías por las que se mueven los paquetes de información química. Los recuerdos no pueden ser almacenados o recuperados, y, finalmente, el cerebro no puede controlar el cuerpo. Cada año, alrededor de 4,6 millones de personas más en todo el mundo desarrollar la enfermedad de Alzheimer, y ese número está aumentando rápidamente. Tantos como 4.5 millones de personas en los Estados Unidos tienen la enfermedad de Alzheimer, según el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento, y los expertos predicen que para 2050 ese total se elevará a aproximadamente 15 millones de personas.
Para encontrar las causas del Alzheimer - placas, ovillos o ambos - los investigadores comenzó a estudiar las personas que desarrollaron la enfermedad a tiempo, antes de los 65. Un gran avance se produjo cuando el gen que produce los fragmentos AB (beta-amiloide proteína precursora, o APP) se encuentra en el cromosoma 21. Esto tenía sentido, ya que los pacientes con síndrome de Down, quienes heredan un cromosoma 21 adicional, por lo general desarrollan placas y ovillos cerebrales temprano.
Entonces los científicos vinculados mutaciones en dos genes a la aparición precoz de Alzheimer, y estos dos genes estaban involucrados en la producción de AB. En 1995, el doctor Younkin y el investigador de Harvard Dennis Selkoe, MD, de forma independiente encontró que los tres de estas mutaciones aumentan la producción de cualquiera de AB en general, o un tipo particular de AB que se compone de 42 aminoácidos - ligeramente más largo que la típica de 40 aminoácidos fragmento AB.
Dr. encontrar Younkin fue fundamental, al igual que hizo el científico trasladó su fábrica de Case Western Reserve de la Clínica Mayo en Jacksonville. Una avalancha de estudios confirmatorios se publicará en breve, y en el mundo de Alzheimer rápidamente la investigación centró su atención en descubrir formas de interrumpir la producción de AB. Algunos investigadores, como el doctor Younkin, cree que en los cerebros de las personas que tienen Alzheimer, Ab42 se deposita primero, siempre que el daño inicial tóxicos que conduce a la formación de placa, y luego a la interrupción de la proteína tau en las neuronas. El concepto se conoce como la hipótesis de la cascada amiloide y es aceptada por muchos investigadores de Alzheimer casi como una verdad del Evangelio.
Los primeros análisis de laboratorio de Ab42 mostraron que el extra de dos moléculas parecían formar un gancho en la proteína amiloide, por lo que es más probable que se adhieren a las proteínas de amiloide en el cerebro otra. Por lo tanto, los investigadores concluyeron que Ab42 es muy propensa a la formación de depósitos. Partículas sintetizadas de Ab42 se fusionan el uno al otro en cuestión de horas en el cerebro de un animal, pero las semanas son necesarias para AB40 a que se adhieran. Una investigación más reciente ha demostrado que la proteína se pliega Ab42 de tal manera que crea un plisado hojas similares a "plantilla que actúa químicamente a atraer otras proteínas, y en conjunto estas proteínas crecer en forma cristalina como una bola de nieve que salen de un solo helado escamas.
"Con un objetivo potencial, muchos en la industria farmacéutica que quieren diseñar tratamientos para el TDA empezó llevando abajo en el tema, y que el esfuerzo ha dado un giro a las perspectivas de encontrar algo que podría llegar a ayudar a nuestros pacientes," Dr. Younkin.
Ahora, más de 100 mutaciones se han encontrado en los tres genes que causan el Alzheimer precoz, y toda la producción aumento de Ab42.
De la AB produce normalmente en los seres humanos, un 5 por ciento al 20 por ciento es Ab42. Con la edad, un pequeño número de placas y ovillos forma. El riesgo de que estas lesiones causan la demencia aumenta con la edad, la mitad de todas las personas mayores de 85 años se cree que tienen algún nivel de Alzheimer. Los investigadores creen que esta forma común de enfermedad de Alzheimer es provocada por una combinación de lo normal las susceptibilidades genéticas y otros daños, como el de trauma en la cabeza o desconoce las agresiones ambientales. Poco a poco, AB40 y Ab42 se acumulan en el cerebro y comenzar a alterar los pensamientos y recuerdos que definen lo que somos.
Relaciones de predecir el riesgo de
Dr. Younkin se unió a un grupo central de investigadores y médicos de la Clínica Mayo ya están colaborando para estudiar la biología básica de la enfermedad y los métodos de cuidado de los pacientes que padecen el trastorno. Basándose en el conocimiento de que el Alzheimer es una enfermedad de nudos de tau, así como la placa AB, estos científicos ya estaban desarrollando un ratón que espontáneamente produce en exceso proteínas tau.
Los investigadores de Mayo Clinic fueron los primeros en modificar genéticamente un ratón para expresar una mutación del gen que controla la producción de tau, y en 2000 se reportaron en la revista Nature Genetics que el ratón tau se desarrolla el mismo tipo de ovillos neurofibrilares en la demencia humana. En 2001, el equipo de Mayo Clinic produjo otro nuevo ratón de ingeniería, el primero en exhibir nudos, así como las dos formas de la placa (AB40 y Ab42). En la revista Science, Michael Hutton, Ph.D., Dennis Dickson, MD, Jada Lewis, Ph.D., Yen Shu-Hui, Ph.D., y Eileen McGowan, Ph.D., presentó el modelo de ratón, diciendo que es el mejor modelo animal puede probar terapias dirigidas a frenar o detener, la neurodegeneración.
El ratón de ingeniería reforzado la idea de que el desarrollo de ovillos seguido de la placa. El enredo patología ha mejorado en las regiones donde la placa se produjo, dice el Dr. Hutton, un neurobiólogo. Pero lo que también fue interesante fue que estos ratones, los que también desarrolló la placa, produce más tau que los ratones con sólo una mutación tau. "Eso demuestra que hay una interacción entre tau y amiloide, y es que la interacción que hace que las deficiencias cognitivas", dice.
Estos ratones Mayo se ofrecen a cualquier científico que estudia la enfermedad de Alzheimer sólo por el costo de producirlos. También están a disposición de las compañías farmacéuticas para ayudar a probar si los medicamentos que están en desarrollo podrían reducir la producción de enredos y / o placa.
Los modelos de ratón ayudado a proporcionar un descubrimiento sin precedentes para los investigadores de la Clínica Mayo.
Los médicos en los tres sitios Clínica Mayo han estado recogiendo la sangre de miles de pacientes de Alzheimer, así como los participantes del estudio que no tienen la enfermedad, para determinar cómo los cambios en la química sanguínea en los últimos años (véase la historia asociado, definición de riesgo de la enfermedad de Alzheimer con la ayuda de miles de personas). Con el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud, que había estado examinando suero de la sangre para pruebas de los marcadores de proteínas que podrían ayudar a predecir qué personas se desarrollan la enfermedad a través del tiempo. Un marcador es AB.
Aunque nadie sabe cuál es la función normal de AB es, los investigadores de Mayo Clinic descubrió que podía medirse en la sangre, y que los niveles de ambos AB40 y Ab42 variados en las personas que desarrollaron la enfermedad. Lo que descubrieron a través de este análisis, sin embargo, les sorprendió, dice Neill Graff-Radford, MD, director de la Clínica de ADRC trastorno de la memoria y ha llevado al trabajo en un análisis de sangre diseñado para predecir el riesgo de una persona de desarrollar Alzheimer.
Los niveles de ambas AB40 y Ab42 en la sangre se elevan como una persona envejece, pero luego, en algunas personas, Ab42 disminuye ", dice. En cuanto a los ratones transgénicos, los investigadores encontraron que tan pronto como la placa comenzó a desarrollarse en el cerebro , los niveles de Ab42 disminución en la sangre y el líquido cefalorraquídeo.
Los Dres. Graff-Radford y Younkin esperaba sobreproducción envejecimiento y relación genética de Ab42 - el insulto que conduce el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer - se refleja en las muestras de sangre. Sin embargo, sentados juntos en una habitación, mirando a las listas que llevan estadístico Julia Crook, Ph.D., en conjunto, los investigadores experimentaron un clásico de a-ha instante. Ellos lo vieron. Los investigadores se dieron cuenta que los niveles de Ab42 había caído porque la proteína se estaba empapado para arriba, absorbido, mediante la rápida formación de placas. Por el contrario, descubrieron que al mismo tiempo, los niveles plasmáticos de AB40 sea continuado aumento o disminución mucho más lenta que Ab42.
Los Dres. Graff-Radford, Younkin y Crook encontró que un bajo nivel de Ab42 y un mayor nivel de AB40 en la sangre se podía ver tres a cinco años antes que los síntomas de la enfermedad ocurrió. A partir de estos datos, los investigadores de la Clínica Mayo determina una escala de proporciones para determinar si los síntomas se iniciará: dos, cuatro u ocho a 10 años.
"Esta prueba de sangre refleja algunos de los riesgos de que se va a desarrollar la enfermedad y cuando se va a aparecer", dice el Dr. Graff-Radford. "El punto crucial es que con el tiempo nos puede ofrecer una prueba predictiva".
El equipo de Mayo Clinic sigue de cerca la sangre de 2.000 participantes en Rochester, y 1.000 en Jacksonville.
Pero los investigadores saben que si su prueba de sangre AB40/AB42 relación en última instancia, puede predecir quién desarrollará la enfermedad de Alzheimer, la gente no se interesa en conocer su riesgo a menos que algo se puede hacer para reducir ese riesgo.
Una píldora al día mantiene lejos de Alzheimer
A finales de 1990, el grupo del Dr. Golde de investigación, así como otros investigadores descubrieron que los compuestos que inhiben la producción de AB en realidad inhibe la AB40 más de Ab42. Ab42 como parece ser el verdadero culpable de la enfermedad de Alzheimer, el Dr. Golde estaba convencido de que una búsqueda sistemática de compuestos que preferentemente se redujo Ab42 sería un éxito. Sin embargo, un esfuerzo de dos años no ha encontrado un compuesto.
Luego, en 2000, el Dr. Golde y Eddie Koo, MD, quien trabajaba en la Universidad de California, San Diego, proyectado varios medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE) en altas concentraciones. Para su sorpresa, descubrieron que mientras que algunos AINE, como el naproxeno y la aspirina, no tuvo ningún efecto sobre la Ab42, otros, como el ibuprofeno y la indometacina, lo hizo.
El posible significado de este hallazgo fue evidente de inmediato, el Dr. Golde dice. Estudios de gran tamaño de la población había dado a entender que las personas que han utilizado AINE tenían un menor riesgo de desarrollar Alzheimer. Aunque los científicos pensaban que estos AINE podría ser reducir la inflamación en el cerebro - y hay mucho de que en un cerebro con Alzheimer - los Dres. Golde y Koo se preguntaba si podría estar trabajando para prevenir el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer mediante la inhibición selectiva de la producción de Ab42.
Sin embargo, los Dres. Golde y Koo dio cuenta de que, independientemente de cómo los AINE podría estar trabajando para disminuir el riesgo de desarrollar Alzheimer, realización de ensayos clínicos de los AINE en las poblaciones en riesgo para la enfermedad de Alzheimer o en aquellos con la enfermedad sería muy difícil. El uso prolongado de dosis altas de AINE puede causar úlceras en el estómago, daño renal y sangrado gastrointestinal en cualquier persona, y los efectos secundarios serían aún más frecuente en los ancianos. Por otra parte, si los AINE estaban trabajando por la reducción Ab42, el Dr. Golde sabía dosis muy altas de los AINE sería necesario para hacer una diferencia en el riesgo de Alzheimer.
Esto significa que un compuesto que podría éxito y disminuir significativamente Ab42 debe ser uno, sin efectos secundarios tan graves. Por lo tanto, la primera vez que los AINE los Dres. Golde y Koo examinados eran conocidos como inhibidores de la COX2, ya que se cree que es más seguro. (AINE reducen la inflamación, ya que las enzimas objetivo que se conocen como las ciclooxigenasas o COX, y los AINE clásicos, como el ibuprofeno y la indometacina, no selectiva inhibe los dos tipos de enzimas COX, COX1 y COX2).
Pero, de nuevo, para su sorpresa, los Dres. Golde y Koo halló que muchos inhibidores de COX2 en realidad tenía el efecto opuesto en Ab42 - en lugar de que la disminución, que se incrementó. Los investigadores luego ampliaron su búsqueda a mirar más de cerca los compuestos relacionados con los AINE que podría reducir Ab42 pero causaría una gran reducción de la actividad COX.
Así que probaron un compuesto llamado R-flurbiprofeno.