Ein weithin bekanntes entzündliches Protein laicht ein Enzym, das zwei Tumor-Aufhebungsgene inaktiviert und schließlich startet Produktion von Blutgefäßen des frischen Bluts, um Brustkrebszellen, Forscher an der Universität des Krebs-Mitteberichts Texas M.D. Anderson in der August-Ausgabe der Zapfen Zelle zu ernähren.
„Diese ist eine vollständig neue Bahn für Entzündung-induzierten Krebs und stellt möglicherweise neue Ziele für klinische Intervention zur Verfügung,“ sagt älterer Autor Mien-Chie Hung, Ph.D., Professor und Stuhl von Abteilung M.D. Anderson der Molekularen und Zellulären Onkologie vom Ablauf der Ereignisse beschrieben im Zapfen.
Entzündung wird mit Brustkrebs, Leberkrebs und Krebsen des Magen-Darm-Kanals verbunden. Das Forschungsteam legte dar, um zu entdecken, ob Angiogenesis - die Schaffung von Blutgefäßen des frischen Bluts - Spiele, die eine Rolle in der Krebsentstehung auf dem entzündlichen Protein Tumor-Nekrose-Faktor-Alpha in Verbindung stand (TNFa).
„Was wir fanden, eine vorher unerkannte Rolle für IKKbeta ist, eine Kinase aktiviert durch TNFa,“ sagt Hung. IKKß inaktiviert einen Krebs-Aufhebungsproteinkomplex, der eine krebsverursachende Bahn freigibt, um Blutgefäße des frischen Bluts zu erzeugen, um Tumoren anzugeben.
Der Ablauf der Ereignisse, sorgfältig ausgearbeitet durch Hung, erster Autor und Doktorand Mist-Reißzahn Lee und Kollegearbeiten mögen dieses:
- TNFa aktiviert IKKß, das als Kinase arbeitet, indem es Phosphatgruppen zu anderen Proteinen befestigt.
- IKKß-Phosphorylattuberöse sklerose 1 (TSC1) es vom Arbeiten mit seinem Verbündeten, tuberöse Sklerose 2 blockierend, zum des Säugetier- Ziels von rapamycin Bahn (mTOR) zu unterdrücken.
- Wenn die Tumorentstörer inaktiviert sind, wird mTOR freigegeben, um endothelial GefäßWachstumsfaktor zu produzieren (VEGF), der Blutgefäße des frischen Bluts herstellt, um Brustkrebs zu führen.
Das Team bestätigte die Laborergebnisse in den Mäusen. Mäuse mit aktivem IKKß hatten Mitteltumorvolumen von 1.200 milimeters bei 31 Tagen, während die mit inaktiv IKKß oder mit aktiven Einspritzungen IKKß und des rapamycin, zum von mTOR zu sperren Mittelvolumen von weniger als 100 milimeters hatten. Ähnliche unvereinbare Tumorgrößen wurden gefunden, als das Tumor-AufhebungsTSC1 inaktiviert wurde. Die Tumoren mit TSC1 auch inaktiviert wurden gefunden, um größere Blutgefäßdichte zu haben - eine Maßnahme von Angiogenesis.
Die Forscher prüften die Theorie, indem sie Brustkrebstumoren von 116 Patienten analysierten. Sie fanden, dass Brustkrebspatienten, deren Tumoren hatten, der Komplex entstör des Tumors TSC1/TSC2, der durch Phosphorylierung blockiert wurde, nicht solange die mit einem aktiven TSC1/TSC2 überlebte (46-Prozent-Überleben bei 60 Monaten gegen 65 Prozent).
Rapamycin ist ein leistungsfähiger Immunsystementstörer, der verwendet wird, um Organtransplantationsempfänger gegen Rückweisung ihrer neuen Organe zu schützen, indem er mTOR unterdrückt. Rapamycin und ähnliche mTOR Hibitoren sind in den frühen klinischen Studien für einige Krebse an M.D. Anderson und anderswo. Eine Droge, temsirolimus, ist genehmigt worden, um Nierenzellkrebsgeschwür zu behandeln.
Hungs Labor erforscht die Möglichkeit, dass diese TNFa-gesteuerte Aktivierung von mTOR das molekulare Link zwischen Korpulenz und erhöhter Krebsgefahr ist. Beleibte Säugetiere haben hohe Stufen von TNFa absonderten durch ihre Fettzellen.
Für Hung ist- das Zellpapier ein Teil einer laufenden Bemühung, die krebsverursachende Aktivität von IKKß und von seinen Geschwister, IKKa zu definieren. Er hat gefunden, dass die zwei, gewusst, um einen krebsverursachenden Affekt zu haben, zusammenzuarbeiten, auch unterschiedliche Effekte einzeln haben.
Im Zellpapier tut Forschershow IKKß seinen Schaden, der im Cytosol der Zelle, die interne flüssige Außenseite des Kernes arbeitet. Zusammen bekannt die zwei Kinasen vorher, um das oncoprotein Kernfaktorkappa B (NF-B) vom Cytosol freizugeben und ließen es sich auf den Kern bewegen und Gene aktivieren, die Krebswachstum fördern.
IKKa wirft Schalter zwischen Tumorförderung und Unterdrückung
Anfang des Jahres in einem Papier veröffentlichte in der Molekularen Zelle, Hungs Labor festlegte, dass IKKa einzeln durch folgendes NF-B in den Kern arbeitet, in dem IKKa die entscheidende Rolle im Wettbewerb des Oncogenes mit dem Tumor-Aufhebungsgen p53 für Zugriff zu CREB-bindenem Protein spielt (CBP).
Begehren p53 und N-Düngung-KB CBP, einen extrem populären Aktivator von Genen, der auf Hunderte von anderen Proteinen einwirkt, Hungs-Anmerkungen. Im Falle des Tumorentstörers und des Oncogene bindet CBP an nur einzeln.
„Sie können an sie als guter Junge denken und ein Bösewicht, wenn ein Gewehr zwischen ihnen liegt. Wer erhält das Gewehr? Und wie ein tut, erhalten Sie es?“ sagt Hung.