Et velkjent inflammatorisk protein gyter et enzym som inaktiverer to tumor-undertrykke gener, til slutt utløse produksjon av nye blodkar for å ernære brystkreft celler, forskere ved University of Texas MD Anderson Cancer Center rapport i august-utgaven av tidsskriftet Cell.
"Dette er en helt ny vei for betennelse-indusert kreft og kan gi nye mål for klinisk intervensjon," senior forfatter Mien-Chie Hung, Ph.D., professor og leder av MD Anderson Institutt for molekylær og Cellular Oncology sier av kjeden av hendelser som er beskrevet i tidsskriftet.
Betennelse er knyttet til brystkreft, leverkreft og kreft i mage-tarmkanalen. Forskerteamet satt ut for å finne ut om angiogenese - skapelsen av nye blodkar - spiller en rolle i kreft formasjon relatert til inflammatorisk protein tumor nekrose faktor alfa (TNFa).
«Det vi fant er en tidligere ukjent rolle for IKKbeta, et protein kinase aktiveres av TNFa," Hung sier. IKKß inaktiverer en kreft-undertrykke protein kompleks, noe som frigjør en kreft-induserende vei til å generere nye blodårer for å forsyne svulster.
Kjeden av hendelser, omhyggelig utarbeidet av Hung, først forfatter og doktorgradsstudent Dung-Fang Lee og kolleger fungerer slik:
- TNFa aktiverer IKKß, noe som en kinase virker ved å feste fosfat grupper til andre proteiner.
- IKKß phosphorylates tuberous sklerose 1 (TSC1) blokkere det fra å jobbe med allierte sin tuberous sklerose 2, for å undertrykke pattedyr målet for rapamycin (mTOR) pathway.
- Med svulst suppressors inaktivert, er mTOR frigjort til å produsere vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF), som skaper nye blodkar for å mate brystkreft.
Teamet bekreftet lab funnene hos mus. Mus med aktiv IKKß måtte bety tumor volum på 1.200 milimeters på 31 dager, mens de med inaktive IKKß eller med aktiv IKKß og rapamycin injeksjoner for å hemme mTOR hadde gjennomsnittlig volum på mindre enn 100 milimeters. Lignende uensartede svulst størrelser ble funnet da tumor-undertrykke TSC1 ble inaktivert. Svulster med TSC1 inaktivert også ble funnet å ha større blodåre tetthet - et mål på angiogenese.
Forskerne testet teorien ved å analysere brystkreft svulster fra 116 pasienter. De fant brystkreft pasienter med tumorer hadde TSC1/TSC2 tumor suppressor komplekse blokkert av fosforylering ikke overleve så lenge som de med en aktiv TSC1/TSC2 (46 prosent overlevelse på 60 måneder mot 65 prosent).
Rapamycin er et kraftig immunsystem suppressor brukt til å beskytte organtransplantasjon mottakere mot avvisning av deres nye organer ved å undertrykke mTOR. Rapamycin og lignende mTOR hemmere er i tidlige kliniske studier for en rekke krefttyper ved MD Anderson og andre steder. Ett medikament, temsirolimus, har blitt godkjent for å behandle nyrecellekarsinom.
Hung er lab er å utforske muligheten for at dette TNFa-drevet aktivering av mTOR er den molekylære sammenhengen mellom overvekt og økt kreftrisiko. Overvektige pattedyr har høye nivåer av TNFa utskilles av deres fettcellene.
For Hung er Cell papiret en del av en pågående forsøk på å definere kreft-induserende aktiviteten til IKKß og sine søsken, ikka. Han har funnet at de to, kjent for å ha en kreft-induserende påvirke jobber sammen, også har egne effekter individuelt.
I Cell papiret, forskere viser IKKß gjør sitt skade arbeider i cytosol i cellen, den interne væske utenfor kjernen. Sammen, de to kinaser tidligere var kjent for å frigjøre oncoprotein kjernefysiske faktor kappa B (NF-B) fra cytosol, slik at det å flytte til cellekjernen og aktiverer gener som fremmer kreft vekst.
Ikka kaster veksle mellom svulst forfremmelse og undertrykkelse
Tidligere i år i en artikkel publisert i Molecular Cell, Hung er lab etablert at ikka fungerer individuelt ved å følge NF-B inn i kjernen, hvor ikka spiller sentral rolle i onkogen konkurranse med tumor-undertrykke genet p53 for tilgang til CREB-bindende protein (CBP).
Både p53 og NF-kB begjære CBP, en svært populær aktivator av gener som virker sammen med hundrevis av andre proteiner, Hung notater. I tilfelle av tumor suppressor og onkogen, vil CBP binde seg til bare en om gangen.
"Du kan tenke på dem som en bra fyr, og en dårlig fyr, med en pistol liggende mellom dem. Hvem får pistolen? Og hvordan får en det?" sier Hung.