Uma proteína inflamatório conhecida desova uma enzima que neutralize dois genes desupressão, provocando finalmente a produção de vasos sanguíneos novos para nutrir pilhas de cancro da mama, pesquisadores no relatório do Centro do Cancro da Universidade do Texas M.D. Anderson na edição de Agosto da Pilha do jornal.
“Este é um caminho completamente novo para o cancro inflamação-induzido e pode fornecer alvos novos para a intervenção clínica,” o Aspecto-Chie superior do autor Pendurado, o Ph.D., o professor e a cadeira do Departamento do M.D. Anderson da Oncologia Molecular e Celular dizem da corrente de eventos descritos no jornal.
A Inflamação é ligada ao cancro da mama, ao cancro do fígado e aos cancros do aparelho gastrointestinal. A equipa de investigação exps para descobrir se a angiogênese - a criação de vasos sanguíneos novos - jogos que um papel na formação do cancro se relacionou ao alfa inflamatório do Factor de Necrose de Tumor da proteína (TNFa).
“O Que nós encontramos é um papel previamente não reconhecido para IKKbeta, uma quinase de proteína ativada por TNFa,” Pendurado diz. IKKß neutraliza um complexo desupressão da proteína, que livre um caminho cancerígeno para gerar vasos sanguíneos novos para fornecer tumores.
A corrente de eventos, dada certo cuidadosa pelo Pendurado, Lee do Estrume-Colmilho do primeiro autor e do estudante doutoral, e trabalhos dos colegas gosta desta:
- TNFa activa IKKß, que como uma quinase trabalha anexando grupos do fosfato a outras proteínas.
- Esclerose tuberosa 1 dos phosphorylates de IKKß (TSC1) que obstrui o do trabalho com seu aliado, esclerose tuberosa 2, para reprimir o alvo mamífero do caminho (mTOR) do rapamycin.
- Com os supressores do tumor neutralizados, o mTOR é livrado para produzir o factor de crescimento endothelial vascular (VEGF), que cria vasos sanguíneos novos para alimentar o cancro da mama.
A equipe confirmou os resultados do laboratório nos ratos. Os Ratos com IKKß activo tiveram volumes médios do tumor de 1.200 milimeters em 31 dias, quando aqueles com IKKß inactivo ou com as injecções activas de IKKß e de rapamycin para inibir o mTOR tiveram volumes médios de menos de 100 milimeters. Os tamanhos de tumor díspares Similares foram encontrados quando o TSC1 desupressão foi neutralizado. Os Tumores com o TSC1 neutralizado igualmente foram encontrados para ter a maior densidade do vaso sanguíneo - uma medida da angiogênese.
Os pesquisadores testaram a teoria analisando tumores do cancro da mama de 116 pacientes. Encontraram que os pacientes de cancro da mama cujos os tumores tiveram o complexo do supressor do tumor TSC1/TSC2 obstruído pela fosforilação não sobreviveu enquanto aqueles com um TSC1/TSC2 activo (uma sobrevivência de 46 por cento em 60 meses contra 65 por cento).
Rapamycin é um supressor poderoso do sistema imunitário usado para proteger receptores da transplantação de órgão contra a rejeção de seus órgãos novos suprimindo o mTOR. Rapamycin e os inibidores similares do mTOR estão em ensaios clínicos adiantados para um número de cancros em M.D. Anderson e em outra parte. Uma droga, temsirolimus, foi aprovada para tratar a carcinoma renal da pilha.
O laboratório Pendurado está explorando a possibilidade que esta activação TNFa-conduzida do mTOR é a relação molecular entre a obesidade e o risco de cancro aumentado. Os mamíferos Obesos têm níveis elevados de TNFa segregaram por suas pilhas gordas.
Para Pendurado, o papel da Pilha é parte de um esforço em curso para definir a actividade cancerígena de IKKß e de seu irmão, IKKa. Encontrou que os dois, sabido para ter uma influência cancerígena trabalhar junto, igualmente têm efeitos separados individualmente.
No papel da Pilha, a mostra IKKß dos pesquisadores faz seu dano que trabalha no cytosol da pilha, a parte externa fluida interna do núcleo. Junto, as duas quinase foram sabidas previamente para livrar o kappa nuclear B do factor do oncoprotein (NF-B) do cytosol, permitindo que mova-se para o núcleo e active-se os genes que promovem o crescimento do cancro.
IKKa joga o interruptor entre a promoção do tumor e a supressão
No começo desse ano em um papel publicado na Pilha Molecular, o laboratório Pendurado estabeleceu que IKKa trabalha individualmente por seguinte NF-B no núcleo, onde IKKa joga o papel essencial na competição do oncogene com o gene desupressão p53 para o acesso à proteína CREB-obrigatória (CBP).
P53 e o N-F-kB cobiçam CBP, um activador extremamente popular dos genes que interaja com as centenas de outras proteínas, notas Penduradas. No caso do supressor do tumor e do oncogene, CBP ligará a somente um de cada vez.
“Você pode pensar deles como um bom rapaz, e de um tipo mau, com uma arma que encontra-se entre eles. Quem obtem a arma? E como faz um obtenha-o?” diz Pendurado.