在胆固醇新陈代谢的新的发现

调查胆固醇和油脂运输的研究员小组执行表示在统治假说的严重的怀疑的实验这个机体如何赶走其细胞 “坏”胆固醇 (LDL) 和增量 “好”胆固醇 (HDL)。

因为 LDL 胆固醇或总胆固醇高水平放置大约半所有美国人在心脏病的重大的风险胆固醇新陈代谢是强烈的查询区。

这个小组是由罗伯特 A. Schlegel，生化和分子生物学教授导致的在宾州州立大学和帕特里克威廉森，生物的爱德华 S. Harkness 教授在阿默斯特学院。 由 Schlegel、威廉森和他们的同事的在星期三本文将被发布， 2007年 8月 15日， 在线日记帐 PLoS 一上。

称 ABCA1 的蛋白质为生产 “好”胆固醇是重要的： 缺乏此蛋白质产品的基因没有 HDL，和结果的患者，在童年遭受心脏病发作。 一个重要问题是什么对生产 HDL 是很重要的 ABCA1 执行

这个最普遍的假说在 2000年放置由焦万纳 Chimini，一个实验室的组领导先锋中心 d'Immunologie 的马赛Luminy 在法国和同事。 他们建议 ABCA1 酵素在称磷脂酰丝氨酸的磷脂的调用扮演主角 (PS)从这个细胞的于 -- 那里通常集中它 -- 在对细胞的外表面的细胞膜间。 这是在超额油脂和胆固醇从这个机体被消灭的结构的关键的第一步。 通常情况下，有第二个重要步骤。 在 PS 以后在细胞表面，磷脂表示，并且超额胆固醇可以被装载在流通的蛋白质， apoA1 上，生成 HDL 胆固醇微粒。 HDL 胆固醇通过血液运载油脂到肝脏，他们被倾销到排泄或破坏的肚腑。

PS 表达式在细胞的表面的也许在二种方式之一中完成。 首先，运输 PS 到这个细胞的酵素 -- aminophospholipid translocase -- 也许由 ABCA1 禁止或阻拦，导致 PS 被动积累在细胞表面的。 或者， ABCA1 也许激活或也许实际上是酵素， scramblase，造成 PS 和其他磷脂重新分配，直到有相等数额在和在细胞膜之外里面，使成为可能装载磷脂和胆固醇在 apoA1 上。

在被编程的细胞死亡 (细胞凋亡) 期间， PS 在 apoptotic 细胞表面也表示发信号巨噬细胞来清扫停止的细胞。 巨噬细胞和 apoptotic 细胞必须表示在他们的表面的 PS 此结构的能通常从事。 所以， Chimini 也建议 ABCA1 也许是在细胞凋亡和巨噬细胞活动介入的分子机械的一部分。

Penn 州阿默斯特小组执行实验复杂系列确定 ABCA1 酵素是否在磷脂横跨膜运输积极介入或调控运输磷脂的另一酵素。 他们也检查 ABCA1 酵素的作用在细胞凋亡和巨噬细胞活动。

这个研究的一个关键部分使用从少见遗传障碍，唐基尔疾病的受害者的细胞，缺乏这个 ABCA1 基因。 对比较，这个小组也学习了从 ABCA1 的基因被击倒了的实验鼠标的细胞。

多种磷脂的移动的横征暴敛的评定在正常细胞的膜的间向显示磷脂运输的费率到这个细胞里没有受出现或缺乏这个 ABCA1 基因和其对应的酵素的影响。 与唐基尔细胞或击倒鼠标细胞的相似的实验导致了同样结果。 “这显示了我们”， Schlegel 说， “通常情况下 ABCA1 酵素在磷脂运输未介入在细胞膜间的”。

这个小组然后利用了这个情况 scramblase 在有些细胞可以被激活在实验室里被增加钙离子的浓度。 此启动结构在红血球、血小板、淋巴细胞和巨噬细胞运作最好，并且不运作在成纤维细胞或上皮细胞的可测量的级别。 在钙离子激活的细胞，出现和缺乏 ABCA1 不更改磷脂运输。 在不可能被添加钙离子激活的细胞，添加 ABCA1 不导致启动。 实验有同样结果这个小组是否使用了从唐基尔单个或击倒鼠标的细胞。 这些结果严格建议 ABCA1 对 scramblase 不编码和没有对于其启动是必需的。

小组然后启用对 ABC1 的功能在细胞凋亡的。 在细胞凋亡期间， ABCA1 是否导致或仅激活了在细胞膜间的磷脂运输？ “我们不可能显示出， ABCA1 的添加或删除有对 PS 的移动的所有作用对细胞表面在 apoptotic 细胞”，说 Schlegel。 “我们认为通常情况下， ABCA1 酵素不影响 PS 运输或在 apoptotic 细胞”。

第三个可能性是 ABCA1 在巨噬细胞仅发挥作用导致 PS 表达式在细胞表面的。 另外的实验也是反驳了此建议。 缺乏 ABCA1 没有防止巨噬细胞表示在他们的表面的 PS。 进一步，费率巨噬细胞识别并且吞噬他们的目标 apoptotic 细胞依然是恒定是否 ABCA1 是存在巨噬细胞。

“此工作确实更改对胆固醇新陈代谢的技工的我们的了解”，陈述 Schlegel。 “我们找不到任何证据支持这个普遍的假说 ABCA1enzyme 摧化 PS 的移动在细胞膜间的对这个细胞的外表面。 ，因为唐基尔患者和击倒鼠标体验 LDL 严重的积累在组织的，我们知道 ABCA1 在胆固醇新陈代谢扮演重要作用。 因为我们的实验结果都与这个假说不是一致的 ABCA1 在这个进程中影响第一步 -- 磷脂运输对细胞表面的 -- 我们认为 ABCA1 在第二个步骤必须运行，当磷脂被装载在这个 apoA1 上时”。

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